محققان موسسه گلادستون دریافتند که جهش کرایست چرچ در ژن APOE در برابر اثرات APOE4، عامل خطر اصلی آلزایمر، محافظت می کند. این یافته که کاهش تخریب عصبی را در مدل‌های آلزایمر نشان می‌دهد، گزینه‌های درمانی جدیدی را باز می‌کند و در نشریه منتشر شده است. نورولوژی طبیعت.
تحقیقات جدید مکانیسم‌های دفاعی «جهش کریستچرچ» را روشن می‌کند.
محققان موسسه گلادستون کشف کرده اند که یک نوع ژنتیکی نادر به نام جهش کرایست چرچ می تواند جلوی اثرات مضر آپولیپوپروتئین E4 را بگیرد که بهترین عامل خطر برای رایج ترین شکل بیماری است. آلزایمر بیماری.
ژن آپولیپوپروتئین E (APOE) مدتهاست که از طریق سه نوع اصلی خود بر خطر بیماری آلزایمر تأثیر می گذارد: E2 (خطر کم)، E3 (متوسط خطر)، و E4 (خطر بالا). اخیراً، یک تغییر ژنتیکی در این ژن، “جهش کریستچرچ” در زنی شناسایی شد که علیرغم به ارث بردن ژن دیگری که باعث ایجاد شکل بسیار نادر اما بسیار تهاجمی بیماری می شود، به بیماری آلزایمر مبتلا نشد و این احتمال را افزایش داد که این جهش از کرایست چرچ برای محافظت در برابر بیماری آلزایمر.
تحقیقات جهش پیشگامانه در کرایست چرچ
اکنون محققان موسسه گلادستون بررسی کرده اند که آیا جهش کرایست چرچ می تواند در برابر اثرات مضر APOE4 که یک عامل خطر مهم برای شایع ترین شکل بیماری آلزایمر است، محافظت کند. دانشمندان دریافتند که مهندسی جهش کرایست چرچ در ژن APOE4 تجمع پروتئین تاو وابسته به APOE4، التهاب عصبی و تخریب عصبی را در مدل های بیماری آلزایمر کاهش می دهد.
تحقیقات جدید به رهبری تیم گلادستون شامل ماکسین نلسون (چپ) و یادونگ هوانگ (راست) مکانیسم‌های دفاعی “جهش کریستچرچ” را روشن می‌کند. اعتبار: موسسه مایکل شورت/گلادستون (2023)
Yadong Huang، محقق گلادستون، MD، PhD، نویسنده ارشد این مطالعه جدید که در 13 نوامبر در منتشر شد، گفت: “واقعا هیجان انگیز است که جهش کرایست چرچ می تواند چنین محافظت گسترده ای را ارائه دهد.” نورولوژی طبیعت. این دریچه را به روی مداخلات درمانی جدیدی باز می کند که می تواند اثرات مفید این جهش را تقلید کند.
کشف منشاء و تأثیر جهش
در سال 2019، محققان از زنی در نزدیکی مدلین، کلمبیا، مطلع شدند که از سرنوشت خانواده خود که به دلیل ابتلا به بیماری آلزایمر زودهنگام شروع شده بود، فرار کرد. او و بسیاری از اعضای خانواده‌اش حامل گونه‌ای از ژن PSEN1 هستند که باعث شکل نادر اما بسیار تهاجمی آلزایمر زودرس می‌شود. با این حال، او همچنین حامل جهش دیگری است – یک تغییر کوچک در ژن APOE که به عنوان جهش کرایست چرچ شناخته می شود. همین جهش چند دهه قبل در خانواده ای در کرایست چرچ نیوزلند شناسایی شد و نشان داده شد که بر سطح کلسترول و بیماری قلبی تأثیر می گذارد.
هوانگ که همچنین مدیر مرکز پیشرفت‌های ترجمه گلادستون و استاد عصب‌شناسی و آسیب‌شناسی در دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو است، گفت: «به نظر می‌رسید که این زن به دلیل جهش APOE کرایست‌چرچ، از بیماری آلزایمر زودرس محافظت شده باشد.» ما بلافاصله به این فکر کردیم که آیا این جهش ممکن است در برابر آلزایمر دیررس که اکثریت قریب به اتفاق موارد این بیماری را تشکیل می دهد، محافظت کند.
آزمایشگاه هوانگ قبلاً مطالعه کرده بود تاثیر APOE4 بر سلول های مغزی و سویه‌هایی از موش‌ها ایجاد کرده‌اند که ژن‌های APOE خود را با ژن‌های APOE انسانی جایگزین کرده‌اند و همچنین پروتئین تاو انسانی تولید می‌کنند که با افزایش سن و در بیماری آلزایمر در مغز تجمع می‌یابد.
دکتر ماکسین نلسون، دانشجوی سابق کارشناسی ارشد در آزمایشگاه هوانگ و نویسنده اصلی مقاله جدید، و همکارانش این گونه‌های موش را طوری مهندسی کردند که جهش کرایست‌چرچ را نیز داشته باشند. آنها همچنین از ویرایش ژن CRISPR برای تغییر ژن APOE4 در سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی که از سلول‌های خونی یک بیمار آلزایمر تولید شده و سپس به سلول‌های عصبی بالغ در یک ظرف تبدیل شده‌اند، استفاده کردند.
نلسون می‌گوید: «این شگفت‌انگیز بود که بتوانیم همه این فناوری‌ها را برای پاسخ به سؤالی که پیامدهای مهمی هم برای تحقیقات و هم برای بیماران داشت، کنار هم قرار دهیم.
شناسایی مکانیسم های دفاعی
در موش هایی که حامل ژن های APOE4 و tau انسانی هستند اما فاقد جهش کرایست چرچ هستند، محققان بسیاری از نشانه های مورد انتظار بیماری آلزایمر را مشاهده می کنند. پروتئین تاو در سلول‌های عصبی تجمع می‌یابد، سطح التهاب عصبی در مغز افزایش می‌یابد و سلول‌های ایمنی به نام میکروگلیا مرتبط با بیماری شایع‌تر می‌شوند.
قابل توجه، معرفی جهش کرایست چرچ در این مدل های موش، از این ناهنجاری ها جلوگیری کرد یا به طور قابل توجهی کاهش داد.
با مقایسه نورون‌های انسانی که APOE4 را با یا بدون جهش کرایست‌چرچ در کشت سلولی تولید می‌کنند، محققان توانستند مکانیسم‌های مولکولی را شناسایی کنند که می‌تواند به اثرات مفید جهش در مغز کمک کند. این مکانیسم‌ها با انتقال تاو از بیرون به داخل نورون‌ها مرتبط هستند که ممکن است به آسیب عصبی در بیماری آلزایمر کمک کند. این انتقال یا جذب تاو توسط مولکول های سطح سلولی به نام پروتئوگلیکان سولفات هپاران (HSPGs) انجام می شود و به نظر می رسد که به شدت تحت تأثیر APOE و جهش کرایست چرچ باشد.
این که APOE با HSPG تعامل دارد، 30 سال پیش توسط محقق گلادستون، رابرت ماهلی، MD، که همچنین یکی از نویسندگان مطالعه اخیرا منتشر شده است، نشان داده شد.
در مطالعه جدید، دانشمندان دریافتند که جهش کرایست چرچ توانایی APOE4 برای اتصال HSPGs را تا حد زیادی کاهش می دهد و این اثر منجر به کاهش قابل توجهی در جذب نورون تاو می شود.
Huang می گوید: «نتایج نشان می دهد که مسدود کردن تعامل APOE4 با HSPGs می تواند به درمان یا پیشگیری از بیماری آلزایمر در افراد دارای ژن APOE4 کمک کند. این را می توان با داروهای مولکولی کوچک، آنتی بادی های مونوکلونال یا ژن درمانی به دست آورد. با این حال، قبل از توسعه و آزمایش چنین درمان‌هایی به کار بیشتری نیاز است.
مقاله در منتشر شده است نورولوژی طبیعت در 13 نوامبر 2023
مرجع: “جهش APOE-R136S در برابر آسیب شناسی تاو ناشی از APOE4، تخریب عصبی و التهاب عصبی محافظت می کند” توسط Maxine R. Nelson، Peng Liu، Ayushi Agrawal، Oscar Yip، Jessica Blumenfeld، Michela Traglia، Min Joo Kim، Nicole.Kotaotars. برایان گرون، یانشیا هائو، سئو یون یون، کین زو، ساموئل دی لئون، تنزینگ چونی، روبن توماس، فرانسیسکو لوپرا، یاکیل تی کویروز، جوزف اف. هوانگ، 13 نوامبر 2023، نورولوژی طبیعت.
DOI: 10.1038/s41593-023-01480-8
نویسندگان دیگر عبارتند از: پنگ لیو، آیوشی آگراوال، اسکار ییپ، جسیکا بلومنفلد، میشلا تراگلیا، مین جو کیم، نیکول کوتسودندریس، آنتارا رائو، برایان گرون، یانکسیا هائو، سئو یون یون، کین زو، ساموئل دی لئون، تنزینگ چونی و توماس گلادستون؛ فرانسیسکو لوپرا از دانشگاه آنتیوکیا؛ Yakeel Quiroz از بیمارستان عمومی ماساچوست. جوزف آربولدا-ولاسکز از دانشکده پزشکی هاروارد؛ و اریک ریمن از دانشگاه آریزونا.
کار توسط موسسه ملی بهداشت (R01AG071697، RF1AG076647، P01AG073082، 1RF1AG059751، F31AG074690، F31AG074672، P3 AG072980)، بشردوستی باز و تلاش های خوب.
