حذف دومینوی ژنتیکی در متاستازهای استخوانی

آتقریبا 80 درصد در بیماران سرطان پروستات متاستازهای استخوانی ایجاد می شود.¹ این یک پیامد بد است که در موارد پیشرفته غیر قابل درمان است و منجر به عوارض و مرگ و میر قابل توجهی از بیماری می شود. سال هاست که این مشکل لاینحل گریبانگیر محققان بوده است. تبدیل به یک فشار برای پل فیشرمتخصص ژنتیک مولکولی در دانشگاه ویرجینیا Commonwealth برای شناسایی عوامل ژنتیکی اصلی موثر در متاستاز استخوان در سرطان پروستات.

او و همکارانش قبلا ژنی به نام ژن-9 را شناسایی کرده بودند که با تمایز ملانوم مرتبط است.mda-9).² در اخیر مطالعهفیشر و تیمش نشان دادند که MDA-9 یک واکنش زنجیره‌ای سلولی را آغاز می‌کند که باعث رشد تومور و افزایش متاستاز استخوان می‌شود.³ بر اساس این یافته ها، منتشر شده در مجموعه مقالات آکادمی ملی علومMDA-9 ممکن است به عنوان یک هدف بالقوه در توسعه درمان‌ها علیه سرطان پروستات و سایر تومورهای جامد عمل کند.

mda-9 یک ژن پرومتاستاتیک است که هم در سلول های تومور و هم در سلول های سالم طبیعی یافت می شود. این در چندین بافت، از جمله سلول های استرومایی مزانشیمی مشتق از مغز استخوان (BM-MSC) بیان می شود. بر اساس ادبیات ژنومی، mda-9 فیشر گفت، یک هدف قابل اجرا برای تلاش برای درک نقش آن در فرآیند متاستاتیک بود. بیان پروتئین MDA-9 ارتباط مثبتی با پیشرفت سرطان دارد و با رگزایی، تهاجم و متاستاز در انواع سرطان ها از جمله مرتبط است. سرطان پروستات.⁴

کار او و کار دیگران، بسیاری از نقاط حمله درمانی جالبی را که بر نشانه های متعدد سرطان تأثیر می گذارد، روشن می کند.
– رونالد دی پینیو، MD مرکز سرطان اندرسون

فیشر و گروهش قبلا توسعه داده بودند mda-9 مدل های حذفی برای مطالعه ملانوم و متاستازهای ریه است، اما هنوز تاثیر آن بر متاستازهای استخوانی پروستات را بررسی نکرده است. فیشر توضیح داد: “ما موانع زیادی برای غلبه بر آن داشتیم، زیرا مدل های تراریخته زیادی از سرطان پروستات متاستاتیک وجود ندارد.” از MDA-9 به طور گسترده ای در تمام بافت ها و اندام ها بیان می شود، محققان نگران بودند که یک مدل موش ناک اوت جهانی قابل دوام نباشد. در کمال تعجب فیشر، ناک اوت از mda-9 برای موش کشنده نبود

با این mda-9 مدل موش، فیشر و تیمش مشاهده کردند که چگونه MDA-9 بر ریزمحیط تومور اطراف اثر می گذارد. این تیم یک رده سلولی با تمایل به تشکیل متاستازهای استخوانی ایجاد کردند. محققان این سلول ها را به موش های نوع وحشی و موش هایی که آنها را نداشتند تزریق کردند mda-9. نتایج به طور گسترده ای متفاوت است.

سلول های توموری به موش تزریق شد mda-9 منجر به متاستازهای استخوانی شد، در حالی که آنهایی که به موش تزریق شدند این کار را نکردند mda-9 من نبودم. آنها آن را پیدا کردند mda-9 بیان، پیشرفت متاستازهای استخوانی را با تغییر حالت تمایز سلول های استخوانی که استخوان را تخریب یا بازسازی می کنند، تنظیم می کند. شیفته این مشاهدات، فیشر شروع به شناسایی مولکول های سیگنال دهی پایین دستی مرتبط با پیشرفت بیماری کرد.

هنگامی که فیشر سرم این حیوانات را ارزیابی کرد، یک کموکاین، CXCL5، توجه او را به خود جلب کرد. بیان MDA-9 در موش به طور قابل توجهی افزایش سطح CXCL5 مثبت با پیشرفت تومور و متاستاز استخوان ارتباط دارد. در غیاب CXCL5، رشد تومور بلافاصله متوقف شد. محققان سپس به اثرات دومینوی مولکولی پایین دستی که توسط MDA-9 آغاز شده بود که یک ریزمحیط تومور مطلوب را بین سلول‌های تومور و BM-MSCs تحریک می‌کرد، بررسی کردند.

محققان از BM-MSCهای انسانی برای تجزیه و تحلیل مسیرهای سیگنالینگ و پروتئین های ترشح شده ای که پیشرفت تومور را تنظیم می کنند، استفاده کردند. اولین مسیری که MDA-9 فعال می کند فاکتور هسته ای کاپا B (NF-kB) است که تنظیم کننده مهمی در بقا و تکثیر سلول های سرطانی است. به نظر می رسد مسیر وابسته به NF-kB باعث تحریک ترشح فاکتور رشد مشتق از پلاکت-AA (PDGF-AA) مشتق از سلول های تومور، که جزء اصلی این اثر دومینو است، در محیط استخوانی است. فیشر و تیمش سایر فاکتورهای رشد را آزمایش کردند، اما PDGF-AA تنها عاملی بود که به طور قابل توجهی تولید CXCL5 را تحریک کرد.

PDGF-AA با اتصال مستقیم به گیرنده های PDGF روی سطح سلول های بنیادی مزانشیمی BM-MSC به عنوان یک عامل آشوب عمل می کند. این متعاقباً مسیر سیگنالینگ Hippo را که مسئول بازسازی سلولی است، فعال می کند تا تولید CXCL5 را ارتقا دهد.

دومینوی نهایی در این زنجیره انتشار CXCL5 بود که سلول های سرطانی را به بافت استخوانی جذب کرد و سلول های تومور را تحریک کرد تا متعاقباً در یک چرخه معیوب منجر به رشد تومور، شکستگی استخوان و مهاجرت سلولی شود. محققان خاطرنشان كردند كه كوتاه است mda-9 بیان بیان این پروتئین های مسیر را کاهش می دهد. یافته‌ها قویاً نشان می‌دهند که سیگنال‌دهی MDA-9/CXCL5 از طریق PDGF-AA پیشرفت متاستاتیک را تسهیل می‌کند.

او خاطرنشان کرد: “کار او و کار دیگران بسیاری از نقاط حمله درمانی جالب را که بر چندین نشانه سرطان تاثیر می گذارد، روشن می کند.” رونالد دی پینو، یک متخصص ژنتیک سرطان و زیست شناس در مرکز سرطان MD Anderson که در این مطالعه شرکت نداشت. “تک درمانی با هر یک از این عوامل یا ترکیبی از این عوامل ممکن است منجر به پاسخ های بادوام تر در سرطان پروستات شود.”

این یافته ها اهمیت MDA-9 را که در همه جا بیان می شود و دومینوهای مولکولی مربوطه در گفتگوی متقابل بین سلول های تومور و استخوان را برجسته می کند. در مطالعات آینده، فیشر در مورد برنامه های خود برای کشف استفاده از یک مهارکننده MDA-9 خوش بین است. زیرا این ژن در تمام مراحل مختلف نقش دارد [of metastasis]از نظر تئوری، بازدارنده به سادگی یک سلول مهاجم را مسدود نمی کند. این کار سلولی را که باید متصل شود مسدود می کند. این کار رگ زایی را مسدود می کند و با استاندارد مراقبت کار می کند.

منابع

1. ریگاود جی و همکاران ارزش پیش آگهی اسکن استخوان در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک که در ابتدا با درمان محرومیت از آندروژن درمان شدند. جی اورول. 2002; 168 (4 Pt 1): 1423-1426.
2. بوکرش اچ و همکاران. mda-9/Syntenin: تنظیم کننده مثبت متاستاز ملانوم. سرطان Res. 2005؛ 65 (23): 10901-10911.
3. Das SK و همکاران محور MDA-9/Syntenin/IGF1R/STAT3 تهاجم سرطان پروستات را هدایت می کند.. سرطان Res. 2018; 78 (11): 2852-2863.
4. Maji S، و همکاران. MDA-9/Syntenin در تومور و ریزمحیط متاستاز استخوانی سرطان پروستات را تعیین می کند.. Proc Natl Acad Sci. 2023;120(45):e2307094120.