سفر به جایزه نوبل: جدول زمانی تحقیقات در طراحی و ساختار پروتئین

مندر ساعات پایانی صبح اکتبر، دیوید بیکر، زیست شناس پروتئین در دانشگاه واشنگتن (UW)، مورد انتظارترین تماس تلفنی در دوران حرفه ای یک دانشمند را دریافت کرد. در نیمه راه در سراسر جهان، دمیس حسابیس و جان جامپر از گوگل دیپ مایند، یک شرکت هوش مصنوعی (AI) همین خبر را دریافت کردند. این سه دانشمند به دلیل «کار محاسباتی بر روی طراحی و ساختار پروتئین ها» جایزه نوبل شیمی 2024 را دریافت کردند.

در حالی که AlphaFold و انقلاب هوش مصنوعی متعاقب آن در زیست شناسی توجه زیادی را به خود جلب کرده است، بلوک های ساختمانی برای پیشرفت های امروزی در ساختار و طراحی پروتئین در طول دهه ها ایجاد شد. برای کسانی که در مورد جزئیات مبهم هستند، در اینجا یک جدول زمانی پیشرونده وجود دارد که منجر به این دستاورد عظیم شد.

1972: Anfinsen مشکل تاخوردگی پروتئین را ارائه کرد

در علم، تشخیص اینکه چه زمانی یک مشکل علمی به وجود آمده است، اغلب دشوار است. اما اکثر دانشمندان موافق هستند که بذر مشکل چین خوردگی پروتئین در زمینه بیولوژی پروتئین زمانی کاشته شد که بیوشیمیدان کریستین آنفینسن در سال 1972 جایزه نوبل شیمی را برای کار خود در مورد ریبونوکلئاز، به ویژه در رابطه بین توالی اسید آمینه دریافت کرد. و ترکیب فعال بیولوژیکی.”

آنفینسن، بر اساس تحقیقات خود بر روی آنزیم ریبونوکلئاز، پیشنهاد کرد که تمام اطلاعات مورد نیاز برای تعیین ساختار سوم یک پروتئین در توالی اسید آمینه آن رمزگذاری شده است. آنفینسن در سخنرانی نوبل خود گفت: «مطمئن است که پیشرفت‌های عمده در درک سازمان‌دهی سلولی و علل و کنترل ناهنجاری‌ها در چنین سازمان‌هایی زمانی اتفاق می‌افتد که بتوانیم پیامدهای فنوتیپی و سه بعدی پیام ژنتیکی را پیش‌بینی کنیم.

بنابراین مسابقه برای حل مشکل تاخوردگی پروتئین ادامه یافت – طی چند دهه آینده، زیست شناسان سعی کردند به طور قابل اعتمادی ترکیبات پروتئینی سه بعدی را از توالی های یک بعدی پیش بینی کنند.

1994: رقابت CASP آغاز شد

بیکر در مقاله‌ای که برایش نوشته است توضیح می‌دهد: «اما رفتن از توالی به ساختار بسیار دشوار است – نسخه زیست‌شناسی برای پیش‌بینی آب‌وهوا – حداقل تا حدی به این دلیل که حتی یک پروتئین نسبتاً کوچک می‌تواند تعداد زیادی از ترکیب‌های احتمالی را اتخاذ کند. دانشمند در آغاز قرن.

بنابراین، در سال 1994، جان مولت و کریستوف فیدلیس، زیست‌شناسان محاسباتی دانشگاه مریلند، رقابت ارزیابی انتقادی پیش‌بینی ساختار (CASP) را ایجاد کردند تا دانشمندان را قادر سازد تا به طور مشترک با این مشکل مقابله کنند. هر دو سال یکبار، زیست شناسان پروتئین برای پیش بینی ساختار چندین پروتئین انتخاب شده توسط کمیته با یکدیگر رقابت می کردند. مدل‌های محاسباتی که نزدیک‌ترین تطابق را با داده‌های تجربی داشتند، برنده شدند.

بیکر که از زمان آغاز به کار در این رقابت شرکت داشته است، توضیح داد: «پروتئین‌ها از بقایای اسید آمینه‌ای ساخته شده‌اند که از اتم‌ها ساخته شده‌اند، و شما سعی می‌کنید تمام فعل و انفعالات بین اتم‌ها و نحوه ایجاد چین‌خوردگی پروتئین را مدل‌سازی کنید.» مدل‌های فیزیکی که در مصاحبه قبلی استفاده کرده‌اند.

1998: برنامه روزتا شروع به کار کرد

بیکر و تیمش به زودی نرم افزار کامپیوتری جدیدی به نام Rosetta را توسعه دادند که انرژی های پیکربندی های مختلف را برای پیش بینی ساختار بهینه کم انرژی محاسبه می کرد.

بیکر در مقاله خود می نویسد: «با حذف ساختارهای غیرمحتملی که به عنوان مثال، بقایای آبگریز در معرض حلال هستند، این برنامه به طور هوشمند از کل چشم انداز تاخوردگی پروتئین نمونه برداری می کند و شاید یک میلیون یا بیشتر ترکیب ممکن را برای ساختار کم انرژی آزمایش کند. دانشمند مقاله موضوعی

برنامه روزتا هدفی دوگانه دارد. اگرچه برای پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها مفید بود، اما بیکر آن را در طراحی پروتئین‌های جدید نیز به کار برد.

2003: بیکر اولین پروتئین De Novo را کشف کرد

اندکی پس از اولین موفقیت‌هایمان در پیش‌بینی ساختار، شروع به فکر کردن کردیم، خوب، شاید به جای پیش‌بینی اینکه یک دنباله به چه ساختاری می‌پیوندد، می‌توانیم از این روش‌ها برای ساختن یک ساختار کاملاً جدید استفاده کنیم و سپس دریابیم که چه سازگاری می‌تواند به آن تا شود. بیکر در مصاحبه ای در اوایل سال جاری گفت.

در سال 2003، بیکر و تیمش اولین پروتئین de novo، یک پروتئین 93 اسید آمینه به نام Top7 را تولید کردند.¹ به گفته بیکر، این واقعیت که ساختار اشعه ایکس Top7 با پیش‌بینی‌های آنها مطابقت دارد، نشان می‌دهد که «روش‌شناسی مدرن طراحی پروتئین می‌تواند پروتئین‌های کاملاً جدید را با دقت سطح اتمی طراحی کند».

2008: دانشمندان تا کردن و طراحی پروتئین را شبیه سازی کردند

بیکر زمانی که او و تیمش Rosetta@home را راه‌اندازی کردند، ابتکاری که از رایانه‌های خانگی داوطلبان برای تکمیل نیازهای قدرت محاسباتی آنها استفاده می‌کند، به معنای واقعی کلمه روزتا را به یک نام آشنا تبدیل کرد. هنگامی که داوطلبانی که کامپیوترهای خانگی خود را ارائه کردند، نرم‌افزار را در عمل مشاهده کردند، برخی از آنها بازخوردی ارائه کردند که آرزو می‌کردند می‌توانستند برنامه بعدی را انجام دهد.

بنابراین بیکر با دانشمندان کامپیوتر دانشگاه خود همکاری کرد و بازی Foldit در سال 2008 راه‌اندازی شد. کاربران می‌توانستند این بازی را با کشیدن قطعات مختلف پروتئین روی صفحه انجام دهند تا انرژی را به حداقل برسانند—انرژی کمتر به معنای امتیاز بیشتر است. این تعادل عالی بین کار و بازی بود. در واقع، در سال 2011، گروهی از کاربران Foldit به حل ساختار پروتئینی که دانشمندان دهه‌ها برای رمزگشایی آن تلاش کرده بودند، کمک کردند.² دانشمندان شهروند نیز از این بازی برای کمک به طراحی پروتئین های جدید استفاده کرده اند.³

2018: آلفا فولد وارد عرصه پروتئین شد

در همین حال، Hassabis، متخصص علوم اعصاب شناختی و یکی از بنیانگذاران DeepMind، نیز در بازی‌ها مشغول بود. در سال 2016، تیم او تخصص خود را در شبکه‌های عصبی عمیق برای راه‌اندازی AlphaGo به کار برد، برنامه‌ای قدرتمند که یک قهرمان انسانی را در بازی رومیزی Go شکست داد.⁴ اندکی بعد، حسابیس توجه خود را به مشکل تاخوردگی پروتئین معطوف کرد.

رقابت‌های CASP در طول سال‌ها با دانشمندانی که مدل‌های محاسباتی مختلف را آزمایش می‌کنند، پیشرفت فزاینده‌ای داشته است، اما پیشرفت واقعی در CASP13 در سال 2018 رخ داد، زمانی که Hassabis و تیمش برنامه مبتنی بر هوش مصنوعی خود، AlphaFold را معرفی کردند.⁵ به‌جای مدل‌سازی دینامیک انرژی برای محاسبه ساختارها، رویکرد یادگیری ماشینی به این معنی بود که تیم AlphaFold را با استفاده از توالی‌ها و ساختارهای پروتئین موجود آموزش داد. پس از یادگیری قوانین از هزاران مثال، AlphaFold می تواند الگوهای مشابهی را برای پیش بینی ساختارها از دنباله ها اعمال کند.

2020: AlphaFold2 مشکل تا شدن پروتئین را حل می کند

در رقابت بعدی CASP در سال 2020، Jumper و Hassabis با AlphaFold2 ارتقا یافته خود قوی‌تر شدند. نسخه جدید ساختار اکثر پروتئین های آزمایشی را با دقتی قابل مقایسه با روش های تجربی پیش بینی می کند.⁶ مقیاس موفقیت AlphaFold2 به حدی بود که Moult و دیگر کارشناسان اعلام کردند که مشکل 50 ساله تا شدن پروتئین تا حد زیادی حل شده است.

2024: بیکر، جامپر و حسابیس برنده جایزه نوبل شیمی شدند

در سال‌های بعد، DeepMind پایگاه داده‌های ساختار پروتئین AlphaFold را ایجاد کرد که اکنون شامل بیش از 200 میلیون ساختار است. دسترسی به این ساختارهای پروتئینی، راه را برای درک عمیق‌تر عملکردها و کاربردهای بالقوه آنها در زمینه‌های مختلف باز کرده است.

AlphaFold قبلاً اکتشافات عظیمی از جمله شکستن ساختار مجتمع منافذ هسته ای را تسریع و فعال کرده است. اریک توپول، متخصص قلب شناسی و ژنومیک در موسسه ترجمه تحقیقاتی اسکریپس، در پست وبلاگی DeepMind می گوید: با افزودن این ساختارهای جدید که تقریباً کل جهان پروتئین را روشن می کند، می توانیم انتظار داشته باشیم که اسرار بیولوژیکی بیشتری هر روز حل شود. جامپر و حسابیس جایزه لاسکر 2023 را برای کارشان در AlphaFold دریافت کردند.

در مورد طراحی پروتئین، پس از موفقیت اولیه با Top7، بیکر و تیمش چندین پروتئین دیگر را در طول سالها توسعه دادند. به گفته بیکر، واکسنی که اخیراً قابل توجه است، یک واکسن کرونا (SKYCovione) است که با نیل کینگ شرکت UW ساخته شده است، که اولین داروی جدید تأیید شده برای استفاده انسانی است.⁷ بیکر چندین پروژه دیگر در خط لوله دارد که حوزه‌های کاربردی مختلف را پوشش می‌دهد: درمان هدفمند، آنزیم‌های تخریب‌کننده پلاستیک و پروتئین‌های تثبیت‌کننده دی اکسید کربن.

“پروتئین ها در طبیعت تحت محدودیت های انتخاب طبیعی تکامل یافته اند. بنابراین آنها تمام مسائل مربوط به انتخاب طبیعی را در طول تکامل حل می کنند. اما اکنون می توانیم پروتئین ها را مخصوصاً برای بیست و یکم بسازیم^St-مشکلات قرن این چیزی است که در این زمینه واقعاً هیجان انگیز است.

1. Koepnick B، و همکاران.طراحی پروتئین De novo توسط دانشمندان شهروند. طبیعت. 2019; 570 (7761): 390-394.
2. سیلور دی و همکاران.تسلط بر بازی Go با شبکه های عصبی عمیق و جستجوی درخت.طبیعت. 2016; 529 (7587): 484-489.
3. Sr. AW و همکاران.بهبود پیش بینی ساختار پروتئین با استفاده از پتانسیل یادگیری عمیق. طبیعت. 2020; 577 (7792): 706-710.
4. جامپر جی و همکاران پیش بینی ساختار پروتئین با دقت بالا با AlphaFold. طبیعت. 2021؛ 596 (7873): 583-589.
5. Walls AC، و همکاران. القای پاسخ های آنتی بادی خنثی کننده قوی توسط واکسن های نانوذرات پروتئینی مهندسی شده برای SARS-CoV-2. سلول 2020; 183 (5): 1367-1382.e17.