الفبیماری برای بسیاری از انواع سلول‌های بدن انسان اجتناب‌ناپذیر است، اما سلول‌های بنیادی خونساز (HSCs) به نظر می‌رسد این فرآیند را نادیده می‌گیرند. آنها تقریباً در طول زندگی ارگانیسم توانایی خود را برای تجدید خود حفظ می کنند و علائم بارز پیری مانند آسیب DNA یا تجمع پروتئین را با تاخیر نشان می دهند. آندره کاتیک، محقق پیر در کالج پزشکی بیلور می‌گوید: سلول‌های بنیادی به دلیل طول عمرشان واقعاً قابل توجه هستند.
دانشمندان قبلاً دریافته بودند که یکی از دلایلی که به طول عمر HSCها کمک می کند این است که آنها می توانند در یک حالت غیرفعال برای مدت طولانی وجود داشته باشند.1 اکنون کاتیک و تیمش سرنخ دیگری از چگونگی حفظ جوانی این سلول ها پیدا کرده اند. در مطالعه ای که اخیراً در زیست شناسی سلولی طبیعتآنها گزارش دادند که HSC ها حاوی سطوح بالایی از پروتئین سیکلوفیلین A هستند که از پیری سریع این سلول ها جلوگیری می کند.2 درک مکانیسم هایی که چگونه HSC ها از سایش و پارگی پیری جلوگیری می کنند، پیامدهای گسترده ای دارد، از کشف رازهای اساسی سلول های ضد پیری تا تعیین اینکه چگونه اختلال در این مکانیسم ها می تواند منجر به سرطان خون شود.
بیماری آلزایمر و بسیاری دیگر از اختلالات عصبی مرتبط با سن ناشی از توهین های پروتئوتوکسیک است.3 به گزارش کاتیک، در آنها، پروتئین ها به اشتباه تا می شوند یا به هم می چسبند و تجمع آنها شروع به ایجاد مشکل می کند.
«خون واقعاً یکی از اندام‌هایی نیست که با افزایش سن مشکلات زیادی به ما می‌دهد. اکثر مردم با افزایش سن به بیماری هایی مانند نارسایی کبد، بیماری های عصبی و مواردی از این دست مبتلا می شوند. هیچ آلزایمر شناخته شده ای در خون وجود ندارد، درست است؟
کاتیک و تیمش کنجکاو شدند که چرا، سلول های بنیادی و پیش ساز را از مغز استخوان موش ها جدا کردند تا ببینند آیا چیزی در پروتئوم آنها وجود دارد یا خیر. از آنجایی که پیری در سلول های دیگر توسط تجمع پروتئین انجام می شود، آنها پروتئوم را برای مکانیسم هایی جستجو کردند که می تواند باعث تجمع پروتئین کمتر یا پاک کردن توده های پروتئین موجود شود.
بنابراین آنها با سیکلوفیلین A مواجه شدند، یک همراه که به شدت در این HSCها بیان می شود. دانشمندان دریافتند که HSCهای بالغ سطوح پایین تری از سیکلوفیلین A دارند و حذف ژنتیکی آن از HSCهای جوان پیری آنها را تسریع می کند. آنها همچنین نشان دادند که معرفی مجدد سیکلوفیلین A به HSCهای مسن تر، آنها را جوان کرده و عملکرد آنها را بهبود می بخشد. تمام شواهد حاکی از آن است که این همراه نقش کلیدی در طول عمر این سلول های بنیادی دارد.
کاتیک می‌گوید: «چیز جالب این است که این یکی از آن دسته از افرادی نیست که در انتهای زندگی یک پروتئین فعال هستند. “بسیاری از همراهان، آنها به پروتئین های غلط تا شده کمک می کنند، [they] آنها را دوباره به عقب برگردانید و دوباره در محلول قرار دهید، یا در تخریب آنها شرکت کنند. سیکلوفیلین A در اولین مرحله سنتز پروتئین نقش دارد.
سپس تیم سیکلوفیلین A را برای درک بهتر نقش آن در ترجمه مورد بررسی قرار داد. هنگامی که آنها بررسی کردند که این پروتئین به چه نوع پروتئینی متصل می شود، بسیاری از پروتئین های متصل به RNA را یافتند که در مونتاژ ریبوزوم نقش دارند. بر اساس یافته های خود، دانشمندان این فرضیه را مطرح کردند که سیکلوفیلین A به ریبوزوم ها متصل است و به این نتیجه رسیدند که ممکن است به جمع شدن پروتئین ها در هنگام خروج از ریبوزوم کمک کند.
این تیم همچنین دریافتند که این چاپرون سنتز پروتئین‌های پر از مناطق نابسامان ذاتی (IDR) را تسهیل می‌کند. به این ساختارهای تعریف نشده در پروتئین ها، دامنه های فلاپی نیز گفته می شود. به گفته کاتیک، از آنجایی که آنها ساختار چندان ثابتی ندارند، چنین پروتئین هایی می توانند هر ترکیبی را که مورد نیاز است، اتخاذ کنند.
مزیت این انعطاف پذیری این است که این پروتئین ها می توانند چندین شریک اتصال داشته باشند. آنها می توانند به عنوان پروتئین های داربست عمل کنند که می توانند پروتئین های دیگر، RNA و DNA را با هم جمع کنند تا کمپلکس هایی را در سلول تشکیل دهند. کاتیک گفت: “آنها کمک می کنند تا کل مسیرها با هم جمع شوند، و به همین دلیل است که ما معتقدیم آنها برای بسیاری از فرآیندهای اساسی مانند پیوند و ترجمه مهم هستند.”
کاتیک معتقد است که این پروتئین‌های ذاتاً بی‌نظم ممکن است در بسیاری از عملکردهای مهم سلولی که به حفظ سلامت سلول‌های بنیادی کمک می‌کنند، دخیل باشند، به همین دلیل است که سیکلوفیلین A، که ترجمه آنها را ترویج می‌کند، برای طول عمر سلول‌های بنیادی مفید است.
هارتموت گایگر، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی در دانشگاه اولم که در این مطالعه شرکت نداشت، مورد توجه نویسندگان قرار گرفت و در حال بررسی چگونگی تنظیم پروتئین‌ها در سلول‌های بنیادی پیر هستند. گایگر خاطرنشان کرد: “چگونه می توان مطمئن بود که این زنجیره پروتئینی نوپا جمع می شود و در یک ماشین جمع می شود، به خصوص پروتئین هایی که دامنه های فلاپی دارند؟”
تا آنجا که من می دانم، هیچ کس این موضوع را بررسی نکرده است، زیرا این یک موضوع زیرساختی بسیار پیچیده است، درست است؟ چگونه می‌توانید به سخت‌ترین ساختارهای پروتئینی خود کمک کنید که پس از تولید، عملکردی داشته باشند؟»
همراه با سیکلوفیلین A، کاتیک کاملاً متحیر شد که متوجه شد اختلال ذاتی در پروتئوم در HSCهای قدیمی‌تر نیز کاهش یافته است.
کاتیک می‌گوید: «شاید این می‌تواند یک اثر محافظتی نیز باشد، زیرا پروتئین‌های دارای اختلال ذاتی، به همان اندازه که مهم هستند، خطرناک نیز هستند. از آنجایی که آنها دوست دارند به پروتئین های دیگر متصل شوند، این آنها را مستعد تجمع می کند، درست است؟ و هنگامی که به بیماری‌های نورودژنراتیو نگاه می‌کنید، تقریباً همه آنها مبتنی بر پروتئین‌های ذاتاً اختلال هستند.
او توضیح داد: برای مثال در بیماری آلزایمر یا بیماری هانتینگتون، این پروتئین‌های نابسامان در واقع شروع به تشکیل توده‌هایی می‌کنند که به قدری بزرگ هستند که نمی‌توانند از سلول پاک شوند.
سپس، Catic می‌خواهد مکانیسم‌هایی را مطالعه کند که پروتئین‌های غنی از IDR سلول‌های بنیادی را جوان نگه می‌دارند. او همچنین می‌خواهد جزئیات مولکولی کاری را که سیکلوفیلین A با پروتئین هنگام خروج از ریبوزوم انجام می‌دهد، بررسی کند، با این امید که روزی بیان آن را در سلول‌های پیر افزایش دهد.
او توضیح داد: «پیری سلول‌های بنیادی قبلاً عمدتاً توسط مکانیسم‌های مهار چپر مشخص می‌شد. آنچه ما دریافتیم این است که ترجمه پروتئین نیز به شدت توسط سیکلوفیلین A تنظیم می شود.
