سلول های سرطانی اتصال نورون-گلیا را برای متاستازهای مغزی ربوده اند

تیبروز سرطان سینه در زنان طی چند دهه گذشته به طور قابل توجهی افزایش یافته است، اما پیشرفت در درمان های هدفمند منجر به کاهش مرگ و میر شده است. اگرچه درمان‌های سیستمیک مانند شیمی‌درمانی در از بین بردن سلول‌های سرطانی در سراسر بدن مؤثر هستند، اما نمی‌توانند به مغز نفوذ کنند و آن را در برابر متاستاز آسیب‌پذیر می‌کنند. 50 درصد از بیماران مبتلا به سرطان سینه که تحت درمان دارویی قرار می گیرند، متاستاز در اندام های دورتر ایجاد می کنند. از این تعداد، حداقل 10 تا 16 درصد متاستاز مغزی دارند.¹ برای زنده ماندن در این محیط جدید، سلول های سرطانی باید خلاق باشند.

مارشا روسنر، زیست شناس سرطان در دانشگاه شیکاگو، می گوید: رشد سلول ها در مغز چندان آسان نیست. آنها به کمک نیاز دارند.»

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که سلول‌های سرطانی وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) ترشح می‌کنند که باعث متاستاز می‌شوند.² این حامل‌های کوچک تعداد بی‌شماری مولکول را حمل می‌کنند که در میان آن‌ها microRNA‌ها هستند. با این حال، مشخص نیست که چگونه این محتوا به متاستاز کمک می کند.

شیژن امیلی وانگ، زیست شناس سرطان در دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو، می گوید: «اگر سلول های سرطانی تمام این کارها را برای ساختن میکرو RNA و ترشح آنها انجام می دهند، زباله های تصادفی را دور نمی اندازند. آنها باید این کار را با هدف انجام دهند».

در حال حاضر، در یک مطالعه منتشر شده در ارتباطات طبیعتوانگ و همکارانش نشان داد که چگونه EV های مشتق شده از سلول های سرطان سینه، microRNA ها را برای تسهیل متاستاز به سلول های مغز می رسانند.³ این مطالعه مکانیسمی را توصیف می کند که سایر سرطان های مهاجر نیز می توانند از آن برای دسترسی به مغز استفاده کنند و منجر به یک نشانگر زیستی بالقوه برای سرطان سینه می شود که نشان دهنده تمایل به متاستازهای مغزی است.

Rosner که در این تحقیق شرکت نداشت، گفت: «این مکانیسم جدیدی است که توسط آن سلول‌های مغزی برای سرطان برنامه‌ریزی مجدد می‌شوند.

بیش از یک دهه پیش، گزارش‌هایی مبنی بر وجود microRNA در خون آغاز شد. به خوبی ثابت شده است که سطوح microRNA اغلب در سرطان ها تغییر می کند، که منجر به فشار جمعی برای درک اینکه آیا microRNA های سرمی نشانگرهای زیستی سرطان قابل اعتمادی هستند یا خیر. مطالعات قبلی همچنین نشان داده‌اند که microRNAهای سلول‌های سرطانی می‌توانند رفتار سلول‌ها را در بافت‌های خارجی تعدیل کنند تا محیط را برای رشد آنها مهمان‌نوازتر کنند.⁴ وانگ که مسیرهای سیگنال دهی سلولی را در سرطان سینه مطالعه می کند، می خواست عمیق تر کند و بررسی کند که آیا میکروRNA های ترشح شده توسط سلول های سرطان سینه باعث متاستاز می شوند یا خیر.

برای آزمایش این موضوع، وانگ و تیمش خودروهای الکتریکی را از سلول‌های سرطان سینه یا غیر سرطانی جمع‌آوری کردند و آن‌ها را همراه با سلول‌های سرطان سینه به موش‌ها به صورت داخل وریدی تزریق کردند. آنها دریافتند که تنها EV های ترشح شده توسط سلول های سرطانی باعث متاستاز سلول های سرطانی به اندام های دور می شوند. آنها می خواستند بدانند آیا چیزی در microRNAهای موجود در EV سلول های سرطانی وجود دارد که باعث متاستاز شود. بنابراین محققان، microRNA ها را در سرم بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، که نیمی از آنها متاستاز مغزی داشتند، بررسی کردند. چهار microRNA در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی در مقایسه با بیمارانی که سرطان آنها به سایر اندام‌ها گسترش یافته بود، بیان بیشتری نشان دادند. با این حال، این تیم نمی‌داند که آیا هر یک از این microRNA ها از EVs منشاء می‌گیرند یا خیر. برای پاسخ به این سوال، آنها وسایل الکتریکی الکتریکی را از یک رده سلولی سرطان سینه که تمایل به مهاجرت به مغز را نشان می دهد استخراج کردند و محتوای microRNA آنها را تجزیه و تحلیل کردند.⁵ آنها افزایش قابل توجهی در یکی از چهار microRNA پیدا کردند: miR-199b. هنگامی که وانگ پایگاه‌های اطلاعاتی را برای اهداف microRNA جستجو کرد، با صدها ژن بالقوه مواجه شد که miR-199b آنها را تعدیل می‌کند.

وانگ گفت: “من احتمالا فقط یک دوجین را شناسایی کردم.” او نمی دانست چگونه یافته های آنها را معنا کند.

نویسندگان با تمرکز بر ژن‌های حیاتی برای عملکرد سلول‌های مغز، فهرست بلندبالایی از ژن‌های کاندید را محدود کردند. هنگامی که آنها این معیار را برای الگوریتمی که توالی های هدف miR-199b احتمالی را اسکن می کرد، اعمال کردند، نویسندگان سه ژن را که همگی در تنظیم تداخل متابولیک بین سلول های مغز نقش دارند، به صفر رساندند: خانواده حامل املاح 1 عضو 2 (SLC1A2), خانواده حامل املاح 38 ماده 2 (SLC38A2) و خانواده ناقلان املاح 16 ماده 7 (SLC16A7).

«این یک ژن واحد نیست. این در واقع مداری است که برای عملکرد مغز بسیار مهم است. وانگ گفت: این هیجان‌انگیزترین لحظه برای ما در طول کل مطالعه بود.

این سه ژن پروتئین های غشایی را کد می کنند که متابولیت های مختلف را بین سلول های مغز منتقل می کند و انرژی آنها را تامین می کند. در مغز، یکی از راه های ارتباط نورون ها با یکدیگر، ترشح گلوتامات است. آستروسیت‌ها، نوعی سلول گلیال، گلوتامات اضافی را جذب می‌کنند، آن را به گلوتامین – پیش‌ساز گلوتامات – تبدیل می‌کنند و آن را به نورون‌ها می‌فرستند تا ذخایر خود را دوباره پر کنند. این فرآیند همچنین نورون ها را از اثرات سمی قرار گرفتن طولانی مدت در معرض گلوتامات محافظت می کند. سه حامل املاح مورد هدف miR-199b با همکاری یکدیگر این برنامه بازیافت گلوتامات را تنظیم می کنند. در سرطان سینه متاستاتیک، miR-199b این بزرگراه متابولیک را تغییر می‌دهد تا به سرطان کمک کند.

پس از تمرکز بر این شبکه، وانگ و تیمش در مورد چگونگی تنظیم سطح متابولیت‌ها و ناقلان آنها توسط miR-199b بزرگنمایی کردند. آن‌ها آستروسیت‌ها و نورون‌های کشت‌شده را با EV‌هایی که سطوح بالایی از miR-199b یا میکروRNA‌ای که در سطوح بالایی در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی وجود نداشت، درمان کردند. فقط خودروهای الکتریکی miR-199b سطح هر سه ژن را کاهش دادند. سلول‌های حمام شده در miR-199b EV نیز گلوتامات، گلوتامین و لاکتات کمتری مصرف کردند. هنگامی که تیم یک مولکول ضد miR-199b را معرفی کرد یا ژن های حامل املاح را بیش از حد بیان کرد، مصرف سلول های کشت شده از متابولیت دوباره افزایش یافت. سپس نویسندگان برش‌های مغزی جمع‌آوری‌شده از موش‌ها را با وسایل الکتریکی miR-199b آماده کردند و سلول‌های سرطان سینه را به آنها پیوند زدند. آنها مشاهده کردند که سلول های سرطانی در حضور miR-199b در مقایسه با وسایل نقلیه الکتریکی حامل میکروRNA های دیگر سریعتر رشد می کنند.

هنگامی که وانگ و تیمش به موش‌ها خودروهای الکتریکی miR-199b مشتق از سلول‌های سرطان سینه را تزریق کردند و مغز آن‌ها را تجزیه و تحلیل کردند، به سطوح بالاتری از گلوتامین و لاکتات نسبت به گروه کنترل پی بردند. برای آزمایش اینکه آیا در دسترس بودن بیشتر مواد مغذی باعث افزایش متاستاز سلول‌های سرطانی می‌شود، آنها به موش‌ها EVs miR-199b تزریق کردند و سلول‌های سرطان سینه را به بافت‌های پستانی پیوند زدند. پس از پنج هفته، نویسندگان سطوح بالایی از متاستازهای مغزی را در این موش ها مشاهده کردند، در حالی که تومور اولیه سینه رشد قابل توجهی نداشت.

دانشمندان قبلاً نشان داده‌اند که microRNAهای موجود در EV سلول‌های سرطانی متاستاتیک مغز می‌توانند باعث شکسته شدن سد خونی مغزی و سرکوب متابولیسم گلوکز توسط سلول‌های طبیعی به نفع مصرف گلوکز توسط سلول‌های سرطانی شوند.^6،7 این مطالعه یک مرحله کلیدی دیگر در متاستاز مغز اضافه می کند، که نشان می دهد چگونه microRNA ها می توانند سلول ها را دستکاری کنند تا مواد مغذی بیشتری را برای رشد آنها در دسترس قرار دهند.

روزنر گفت: «ما در حال یادگیری این موضوع هستیم که متابولیسم احتمالاً برای متاستاز به طور کلی بسیار مهم است. وی در مورد اینکه این روش کلون سازی بافت جدید تا چه حد رایج است، افزود: “من تصور می کنم این روش به سرطان سینه محدود نمی شود.”