تیاسکلت انسان پشتیبانی می کند، حرکت را تسهیل می کند و از بسیاری از اندام های داخلی بدن محافظت می کند. با این حال، با افزایش سن، استخوان‌های آنها ضعیف‌تر می‌شوند و مستعد شکستگی‌هایی می‌شوند که مدت زمان بیشتری بهبود می‌یابد. در حالی که این تغییرات مربوط به سن به خوبی شناخته شده است، مکانیسم‌های مولکولی که آنها را واسطه می‌کنند به خوبی شناخته نشده‌اند. در مطالعه ای که در معاینه استخوان هامحققان گزارش می دهند که سیگنالینگ بریدگی مسیر نقش کلیدی در تخریب استخوان مربوط به سن در موش دارد.1 آنها همچنین یک واسطه پایین دستی این مسیر را شناسایی کردند که ممکن است برای کاهش از دست دادن استخوان با افزایش سن استفاده شود.
عدم درک نسبی در زیست شناسی از چگونگی پیری استخوان ها وجود دارد.
-چارلز چان، دانشگاه استنفورد
گفت: “در زیست شناسی چگونگی پیری استخوان ها درک نسبی وجود ندارد.” چارلز چان، یک زیست شناس رشدی در دانشگاه استنفورد که در این تحقیق شرکت نداشت. این مطالعه مهم است زیرا به انواع سلول‌هایی می‌پردازد که استخوان‌های شکسته، سلول‌های بنیادی اسکلتی را بازسازی می‌کنند و به نوبه خود چگونه تحت تأثیر پیری قرار می‌گیرند.»
برای این مطالعه، تیمی از محققان به رهبری فیلیپ لوختجراح ارتوپد و محقق زیست شناسی استخوان در دانشگاه نیویورک، بر روی سلول های بنیادی و پیش ساز اسکلتی (SSPCs) تمرکز می کند که سلول های مقیم مغز استخوان هستند که کلید اصلی آن ها هستند. توسعه، نگهداری و ترمیم استخوان ها.2 SSPC ها پتانسیل تبدیل شدن به سلول های استخوان ساز (استئوبلاست) یا سلول های ذخیره کننده چربی (آدیپوسیت) را دارند. پسندیدن سن بافت اسکلتیاحتمال تبدیل شدن این سلول ها بیشتر است سلول های چربیکه استخوان ها را بیشتر مستعد شکستگی می کند.3،4
همچنین ببینید “نیروی مکانیکی روی جمجمه می تواند به بازسازی استخوان کمک کند“
برای بررسی مکانیسم‌های مولکولی که سرنوشت SSPCها را با افزایش سن تعیین می‌کنند، محققان استخوان‌های اندام عقبی موش‌های جوان و میانسال را جمع‌آوری کردند و پروفایل‌های بیان ژن بافت اسکلتی را با استفاده از توالی‌یابی RNA تک سلولی (scRNAseq) آنالیز کردند. مطابق با مطالعات قبلی، آنها دریافتند که با افزایش سن استخوان، ژن‌های مرتبط با چربی و کاهش ژن‌های مرتبط با استئوبلاست در SSPCها تنظیم مثبتی ایجاد می‌کند. این داده‌ها همچنین ارتباط بین دژنراسیون استخوان مرتبط با سن و تنظیم مثبت ژن‌های سیگنال‌دهنده Notch را نشان داد، که نشان می‌دهد با افزایش سن موش‌ها، این مسیر در SSPCs به طور غیرعادی فعال می‌شود.
بر اساس این یافته‌ها، این تیم بررسی کردند که آیا مسیر سیگنالینگ Notch تمایز SSPCها را کنترل می‌کند و باعث می‌شود این سلول‌ها با افزایش سن به سلول‌های چربی تبدیل شوند. برای انجام این کار، آنها از موش های اصلاح شده ژنتیکی استفاده کردند که در آنها ژن کد کننده آنزیم نیکاسترین به صورت مشروط حذف شده بود. نیکاسترین مسیر Notch را با جدا کردن گیرنده‌های Notch فعال می‌کند، بنابراین حذف ژن کدکننده از سیگنال‌دهی Notch در این موش‌ها جلوگیری می‌کند. “[This] Leucht توضیح داد: «موش فقط این فنوتیپ شگفت‌انگیز و جذاب افزایش تراکم مواد معدنی استخوان را با افزایش سن دارد – برخلاف آنچه که معمولاً می‌بینید.
موش های میانسال فاقد سیگنالینگ Notch در مقایسه با همتایان میانسال نوع وحشی خود، افزایش توده استخوانی را نشان می دهند.
با نگاهی به مشخصات رونویسی موش‌های دارای کمبود ناچ، تیم تحقیقاتی متوجه افزایش تنظیم ژن‌های استخوان‌ساز شد که می‌تواند باعث تبدیل SSPC به استئوبلاست شود. توموگرافی میکروکامپیوتری استخوان ران موش‌های میانسال با کمبود ناچ، افزایش توده استخوانی و کاهش تعداد سلول‌های چربی را در مقایسه با همتایان نوع وحشی آنها نشان می‌دهد، که نشان می‌دهد از دست دادن سیگنال‌دهی Notch در SSPCs از دژنراسیون استخوان مرتبط با سن جلوگیری می‌کند. چان خاطرنشان کرد که این یافته‌ها جدید هستند زیرا مسیر سیگنالینگ Notch به شدت در چگونگی پیری سلول‌های بنیادی اسکلتی دخیل نیست.
اگرچه این نتایج نشان می‌دهد که تعدیل سیگنال‌دهی Notch، انحطاط استخوانی مرتبط با سن را محدود می‌کند، لیخت توضیح داد که هدف‌گیری این مسیر چالش برانگیز است زیرا با بسیاری از مسیرهای سلولی در انواع مختلف سلول‌ها تعامل دارد. برای کشف اهداف درمانی خاص‌تر و ایمن‌تر، محققان مولکول‌هایی را جست‌وجو کردند که سیگنال‌های Notch را در SSPCها به جلو منتقل می‌کنند و پروفایل‌های رونویسی آنها را در مجموعه داده scRNAseq تجزیه و تحلیل کردند. آنها فاکتور 3 سلول B اولیه (Ebf3)، یک فاکتور رونویسی اتصال به DNA را به عنوان یک هدف امیدوارکننده شناسایی کردند زیرا Ebf3 تقریباً منحصراً در SSPCها بیان می شود. در موش‌های با کمبود Notch، Ebf3 کاهش یافت و همچنین افزایش غیرطبیعی در SSPCهای موش‌های میانسال نشان داد. مطالعات آزمایشگاهی اضافی با استفاده از SSPCهای نوع وحشی نشان داد که قرار گرفتن در معرض لیگاند Notch بیان Ebf3 را افزایش داد، در حالی که یک مهارکننده Notch افزایش Ebf3 را سرکوب کرد و تأیید کرد که این مولکول در پایین دست Notch است.
همچنین ببینید “قرص های ویتامین D از شکستگی استخوان، پوکی استخوان: مطالعه جلوگیری نمی کند“
Leucht گفت: “این یک راه کاملاً جدید را برای درمان بیماری های استخوانی مرتبط با افزایش سن باز می کند.” ما هیچ دارویی در بازار نداریم که بر سلول های بنیادی و پیش ساز در اسکلت تأثیر بگذارد.» تبدیل این یافته ها به درمان، هدف مهمی برای پیشرفت تیم Leucht است. چان معتقد است که ارزیابی اینکه آیا این مسیر در طول پیری سلول‌های بنیادی اسکلتی انسان نیز تغییر می‌کند گام مهم بعدی خواهد بود.
لوخت به عنوان یک مشتاق استخوان، امیدوار است تحقیقاتش به دیگران انگیزه دهد تا بافت اسکلتی را مطالعه کنند. “[From] از بین تمام بافت‌هایی که در علوم پایه مورد مطالعه قرار می‌گیرند، استخوان واقعاً مورد توجه کمی قرار می‌گیرد، اما بافت فوق‌العاده‌ای است.» این مهم ترین بافت بدن ما است. بدون استخوان، ما روی زمین دراز کشیده بودیم.»
منابع
- توجه داشته باشید LH، و همکاران. از دست دادن سیگنالینگ Notch در سلول های بنیادی اسکلتی باعث افزایش تشکیل استخوان با افزایش سن می شود. Bone Res. 2023؛ 11 (1): 50.
- ماتسوشیتا Y و همکاران. سلول های بنیادی اسکلتی برای رشد و ترمیم استخوان: تنوع اهمیت دارد. کرکر پوکی استخوان. 2020; 18 (3): 189-198.
- نیشیدا اس، و همکاران. تعداد سلول های استئوپروژنیتور در مغز استخوان انسان پس از بلوغ اسکلتی به طور قابل توجهی کاهش می یابد. J Bone Miner Metab. 1999؛ 17 (3): 171-177.
- جوزفسون AM و همکاران التهاب مرتبط با افزایش سن باعث ایجاد اختلال در عملکرد سلول های بنیادی / پیش ساز اسکلتی می شود. Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116 (14): 6995-7004.
