درجه سانتی گرادسلول های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) کار سختی دارند. سلول‌های CAR T که با گیرنده‌ای طراحی شده‌اند که مولکول‌های زینت‌دهنده سطح سلول‌های سرطانی را تشخیص می‌دهد، بدخیمی‌ها را پیدا کرده و از بین می‌برند. با این حال، اگر آنها مکان مناسبی نداشته باشند، این کار می تواند آنها را خسته کند.
محققان متوجه شده اند که انواع خاصی از سلول های CAR T در از بین بردن سرطان موثرتر هستند. یک کیفیت مطلوب خاص الف است حالتی شبیه حافظه.1 این برنامه مولکولی به سلول‌های T این توانایی را می‌دهد تا تهدیداتی را که قبلاً دیده‌اند به خاطر بسپارند و پاسخ ایمنی را در مدت زمان طولانی ایجاد کنند – دارایی‌های کلیدی برای آموزش سلول‌های CAR T برای مبارزه طولانی با سرطان.
او گفت: «مردم مدت‌هاست که از این پارادایم مهم قدردانی کرده‌اند، اما یک اطلاعات وجود دارد که گم شده است». ایوان وبر، ایمونولوژیست در دانشگاه پنسیلوانیا. فاکتورهای اصلی رونویسی که مسئول هدایت این فنوتیپ مفید هستند چیست؟
در مطالعه جدیدی که در طبیعتوبر و همکارانش این را نشان دادند فاکتور رونویسی پروتئین O1 جعبه چنگال (FOXO1) ممکن است کلید فعال کردن برنامه های حافظه در یک سلول CAR T باشد.2 با روشن و خاموش کردن ژن، محققان نه تنها الگوهای بیان ژن سلول‌ها را تغییر دادند، بلکه رفتار آنها را نیز تغییر دادند و نشان دادند که افزایش بیان FOXO1 یکی از راه‌های افزایش اثربخشی درمان‌های سلول‌های T CAR است.
وبر برای اولین بار در طول تحقیقات پسا دکتری خود در مورد چگونگی جلوگیری از سوختن سلول های CAR T پس از قرار گرفتن طولانی مدت در معرض سلول های سرطانی، به FOXO1 علاقه مند شد. یک راه حل موثر، سرکوب دارویی فعالیت سلول T است به سلول های CAR T استراحت دهید.3 در طول این دوره استراحت، کروماتینی که از نواحی DNA که FOXO1 به آنها متصل می‌شود، در دسترس‌تر می‌شود و نشان می‌دهد که ژن ممکن است فعال باشد.
در کار اخیر خود، وبر و تیمش این ژن را در سلول‌های CAR T انسان بیان کردند و دریافتند که سلول‌ها نشانگرهای مولکولی بیشتری برای عملکرد حافظه و بقای طولانی‌تر در مدل موش سرطان خون در مقایسه با سلول‌های CAR T با سطوح طبیعی FOXO1 دارند. هنگامی که آنها سطح FOXO1 را با استفاده از CRISPR-Cas9 کاهش دادند یا فعالیت آن را با یک مهارکننده مولکول کوچک مسدود کردند، نتیجه معکوس داشت: نشانگرهای عملکرد حافظه ضعیف شد و موش‌ها سریع‌تر تسلیم سرطان شدند. وبر از دیدن این تفاوت شگفت زده شد، به خصوص در عملکرد سلول T.
او می‌گوید: «این یک لحظه روشنایی برای من بود، زیرا نشان می‌داد که ما واقعاً سلول‌ها را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنیم.
تیم او دقیقاً مطمئن نبود که FOXO1 چگونه این تغییرات را ایجاد کرده است. خوشبختانه، آنها تنها کسانی نیستند که این فاکتور رونویسی را مطالعه می کنند. هزاران کیلومتر دورتر، محققان دانشگاه ملبورن همچنین مشکوک بودند که FOXO1 کلید تقویت حملات سلول های CAR T است. آنها تحقیقات خود را بر روی مسیرهای مولکولی کنترل شده توسط FOXO1 متمرکز کردند و زمانی که دو تیم که در یک اقیانوس از هم قرار داشتند، از علاقه متقابل خود به FOXO1 مطلع شدند، شروع به به اشتراک گذاشتن پیشرفت و یافته های خود با یکدیگر کردند. در همین شماره از طبیعتمحققان استرالیایی فاش کردند کنترل های FOXO1 متابولیسم و انتقال سلول های T به نقاط کلیدی بدن.4 نکته مهم این است که فاکتور رونویسی همچنین سلول‌های CAR T را شبیه‌تر کرد که باعث بهبود طول عمر و اثربخشی آنها شد. وبر گفت: داستان های ما بسیار مکمل هم هستند.
برای اینکه تیم استرالیایی در مورد مسیرهای مولکولی آموخته شود، تیم وبر داده‌های توالی‌یابی RNA بیمارانی که درمان‌های سلول‌های CAR T دریافت کرده بودند را بررسی کردند تا بررسی کنند که چگونه ژن‌های مرتبط با FOXO1 ممکن است بر نتایج بیمار تأثیر بگذارند. هنگامی که محققان بر روی 41 ژن کنترل شده توسط FOXO1 تمرکز کردند، دریافتند افرادی که بیان بالاتری از این ژن ها را نشان می دهد، که نشان دهنده فعالیت بالاتر FOXO1 است، نسبت به افرادی که علائم کمتری از فعالیت FOXO1 دارند، بیشتر زنده می مانند.
گفت: هدف سلول درمانی ارائه یک استراتژی قابل اجرا برای افزایش خواص ذاتی سلول های T است. کریستوفر کلبانوف، یک ایمونولوژیست در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ که در این مطالعه شرکت نداشت. “[This paper] یک استراتژی قابل دوام را نشان می دهد: بیان بیش از حد شکل نوع وحشی FOXO1.
کلبانوف همچنین علاقه مند بود که فاکتور 1 سلول T (TCF1)، یک فاکتور رونویسی که مطالعات قبلی به عنوان محرک فنوتیپ های مفید حافظه در محاصره ایست بازرسی به نظر نمی رسد که ایمونوتراپی بر اثربخشی سلول های CAR T تأثیر بگذارد.5 به گفته وبر، این ممکن است نشان دهنده اهمیت زمینه خاص عوامل مختلف حاکم بر حافظه باشد.
او گفت: “ما نمی گوییم TCF1 در ایمونوتراپی سرطان مهم نیست.” ممکن است به مهندسی سلول‌های T در خارج از بدن و بازگرداندن آنها به داخل بدن مربوط نباشد.»
تیم وبر به مطالعه این موضوع ادامه می‌دهد که چه چیزی باعث می‌شود این سلول‌های CAR T با بیان بیش از حد FOXO1 تا این حد قدرتمند باشند، و آنها خوش‌بین هستند که این امر نتایج درمانی با سلول‌های CAR T را برای بیماران بهبود می‌بخشد. وبر تصور می کند که آنها می توانند سلول های CAR T را برای بیان گیرنده تشخیص سرطان و سطوح بالای FOXO1 مهندسی کنند. کلبانوف متعجب است که آیا بیان بیش از حد FOXO1 در سایر درمان‌های سلول T نیز ممکن است به آنها کمک کند.
کلبانوف در تحقیقات خود دریافت که بسته شدن مسیر مولکولی که توسط پروتئین کیناز B هدایت می شود، می تواند یک حالت حافظه در سلول های CAR T ایجاد کند، و این مسیر با FOXO1 تعامل دارد.6 وبر گفت که این عامل رونویسی ممکن است “فقط نوک کوه یخ” باشد. همانطور که ما شروع به توسعه یک طرح برای سلول T درمانی کامل می کنیم، FOXO1 می تواند تصویر واضح تری از اینکه این طرح باید چگونه باشد به ما ارائه دهد.
منابع
1. فرایتا JA، و همکاران. عوامل تعیین کننده پاسخ و مقاومت به گیرنده آنتی ژن کایمریک CD19 (CAR) درمان با سلول های T لوسمی لنفوسیتی مزمن. نات مد. 2018; 24 (5): 563-571.
2. Doan AE، و همکاران. FOXO1 یک تنظیم کننده اصلی برنامه نویسی حافظه در سلول های CAR T است. طبیعت. 2024؛ 629 (8010): 211-218.
3. Weber EW، و همکاران. استراحت گذرا عملکرد سلول‌های CAR-T خسته را از طریق بازسازی اپی ژنتیک بازیابی می‌کند. علوم پایه. 2021;372(6537):eaba1786.
4. چان جی دی و همکاران. FOXO1 تناسب و کارایی متابولیک سلول های بنیادی CAR T را بهبود می بخشد. طبیعت. 2024؛ 629 (8010): 201-210.
5. Sade-Feldman M، و همکاران. تعریف حالات سلول T مرتبط با پاسخ به ایمونوتراپی ایمونوتراپی در ملانوما. سلول. 2018; 175 (4): 998-1013.e20.
6. Klebanoff CA، و همکاران. مهار سیگنال دهی AKT تمایز سلول های T را از گسترش برای ایمونوتراپی تطبیقی مهندسی شده با گیرنده جدا می کند.. JCI Insight. 2017; 2 (23): e95103.
