قدم گذاشتن در ناشناخته | مجله Scientist®

مندر دو سال گذشته، دانشمندان به دو نقطه عطف ژنوم دست یافته اند: توالی کامل انسانی ژنوم غیر Y و همین اوت گذشته، که از کروموزوم Y.^1،2 با تکمیل صفحات پایانی کتاب ژنتیک انسان، اسرار بسیاری باقی مانده است، از جمله عملکرد بسیاری از 20000 تا 25000 ژن کد کننده پروتئین. برای تشویق به مطالعه این ژن های بسیار مرموز، تیمی از دانشمندان ایجاد کردند پایگاه داده جدید در دسترس عموم که ژن ها را بر اساس اطلاعات کمی در مورد آنها رتبه بندی می کند.³ با استفاده از این فهرست جدید، آنها بیش از 200 ژن نادیده گرفته شده را انتخاب کردند که به طور تکاملی بین مگس میوه و انسان حفظ می شوند. خاموش کردن سیستماتیک این ژن‌ها در مگس‌های میوه نشان داد که بسیاری از آن‌ها برای بقا و سایر عملکردهای مهم بیولوژیکی ضروری هستند و نشان می‌دهد که در ناشناخته‌های وسیع ژنوم چیزهای بیشتری برای کشف وجود دارد.

شان مونرویک زیست شناس در آزمایشگاه بیولوژی مولکولی MRC و یکی از نویسندگان مقاله، خاطرنشان کرد که unknome عملکردی – نمونه ای از ژنوم ناشناخته و کلیدی که توسط نویسندگان برای توصیف مجموعه ژن های شناخته شده با عملکرد ناشناخته ابداع شده است – از آن زمان کاهش یافته است. اوایل دهه 2000، اما دانشمندان فضای زیادی برای کار دارند. مونرو می‌گوید: «هنوز حداقل چند هزار ژن در ژنوم انسان وجود دارد که اساساً هیچ چیز در مورد آنها شناخته شده نیست، و برخی نیز وجود دارند که کمی، اما نه زیاد، شناخته شده‌اند.

https://www.youtube.com/watch?v=Xnm0SCHheR8

وی گفت: این پدیده به شدت بر سلامت انسان تأثیر می گذارد توماس استوگر، یک زیست شناس سیستمی در دانشگاه نورث وسترن که در این مطالعه شرکت نداشت. شواهد بیشتر و بیشتری در دسترس دانشمندان وجود دارد سوگیری نسبت به مطالعه پروتئین های شناخته شدهکه دیگران ادعا می کنند مانع پیشرفت در تحقیقات زیست پزشکی می شود و آنچه را که شناخته شده است محدود می کند پیوندهای ژن-بیماری.^4-6

منشا unknome به مکالماتی که مونرو با یکی از همکارانش داشت برمی گردد متیو فریمن، یکی از نویسندگان این مطالعه که اکنون زیست شناس سلولی در دانشگاه آکسفورد است، در مورد پتانسیل استفاده نشده یک پایگاه داده است که به دانشمندان کمک کرد تا ژن هایی با عملکرد ناشناخته را برای تجزیه و تحلیل بیشتر شناسایی کنند. مونرو همچنین در مطالعه خود در مورد اجزای قاچاق غشاء با این مشکل مواجه شد. مونرو می‌گوید: «اغلب ما پروتئین می‌سازیم، یا افراد دیگر پروتئین‌هایی را کشف می‌کردند که در تکامل به خوبی حفظ شده‌اند، اما مطلقاً هیچ چیز در مورد آنها معلوم نیست.

مونرو و تیمش برای تعیین میزان مرموز بودن هر ژن کدکننده پروتئین، داده‌هایی را در مورد عملکرد پروتئین‌های انسانی و ارتولوگ‌های آن‌ها در موجودات مدل محبوب جمع‌آوری کردند. به همین دلیل روی آوردند هستی شناسی ژنوم (GO) کنسرسیوم، یک ابتکار بیوانفورماتیک تاسیس شده است که از واژگان کنترل شده برای حفظ سازگاری در بین گونه ها استفاده می کند و اطلاعات مشروح درباره ژن ها و محصولات ژنی، از جمله عملکرد پروتئین را ارائه می دهد. پایگاه داده Unknome امتیاز محبوبیت پروتئین را ایجاد می کند که بر اساس تعداد حاشیه نویسی های GO پروتئین است.

مونرو و تیمش سپس از پایگاه داده جدید خود برای شناسایی پروتئین های نادیده گرفته شده انسانی که به طور تکاملی در ارگانیسم مدل آنها حفظ شده اند، استفاده کردند. مگس سرکه ملانوگاستر. پس از وزوز کردن در اطراف پایگاه داده، آنها بر روی 260 فرود آمدند مگس سرکه پروتئین‌ها و ارزیابی پیامدهای بیولوژیکی تخریب ژن با استفاده از تداخل RNA (RNAi). مونرو گفت: «این خیلی خیلی بیشتر از چیزی که ما امیدوار بودیم طول کشید. این نتیجه ترکیبی از عوامل، از جمله گردش معمول در تیم تحقیقاتی و وظیفه بلندپروازانه آزمایش 260 ژن در تکرار است.

بررسی اولیه نشان داد که تقریباً 25 درصد از ژن‌های ناشناخته برای بقا ضروری هستند. ” مگس سرکه ژنتیک‌دانان این موضوع را بسیار شگفت‌انگیز می‌دانستند، زیرا آنها به نوعی تصور می‌کردند که همه چیز مهم توسط نمایشگرهای ژنتیکی معمولی در مگس‌ها کشف شده است.»

محققان 198 ژن غیر ضروری باقیمانده را تحت دور دوم آزمایش‌ها قرار دادند تا تعیین کنند که آیا آنها در طیف وسیعی از عملکردهای بیولوژیکی نقش دارند یا خیر. آنها دریافتند که بسیاری از این ژن‌ها به باروری مردان و زنان، رشد بال‌ها، حذف پروتئین‌های غیرطبیعی، حرکت و مقاومت در برابر استرس کمک می‌کنند. یک ژن، CG11103– نام دامنه TM2 حاوی 2 (TM2D2) در انسان – مونرو و تیمش را شگفت زده کرد. زمانی که آنها ژن مگس ماده را حذف کردند، تخم هایی که گذاشتند رشد نکردند. آنها این شروع ناموفق را به تولید بیش از حد سلول‌ها در سیستم عصبی فرزندان مرتبط می‌دانند، فنوتیپی که نشان‌دهنده نقص در مسیر سیگنال‌دهی ناچ حفظ‌شده و به خوبی مطالعه شده است. «با وجود تمام کارهایی که انجام شد [the Notch signaling pathway]مونرو گفت: این ژن کشف نشده است.

استوگر گفت: «داشتن این موارد به صورت آنلاین یا در یک پایگاه داده، امیدواریم که این موارد را قابل جستجو کند. “شاید کسی در تجزیه و تحلیل خود ژنی را پیدا کند و آن ژن را در گوگل جستجو کند و شاید تنها چیزی که پیدا می کند این ورودی در پایگاه داده ناشناخته باشد.” من فکر می کنم که این بسیار ارزشمند است.» او همچنین خاطرنشان کرد که اصطلاحات واژگان جدیدی مانند unknomics به زنده کردن ابتکار عمل کمک می کند. استوگر گفت: “بدون داشتن نام، من فکر می کنم در واقع توصیف آن دشوار است.”

در حالی که این گامی در مسیر درست است، استوگر گفت فقدان پایگاه داده تنها مانعی نیست که دانشمندان را از مطالعه انسان غریبه باز می دارد. او اضافه کرد، “می ترسم مشکل چندان مربوط به اطلاعات بیولوژیکی نباشد.” تحقیقات قبلی استوگر نشان داد که دانشمندان به تمرکز تحقیقات خود بر روی بخش کوچکی از ژن های شناخته شده قبل از پروژه ژنوم انسانی شناسایی شد.⁷ در یک مطالعه اخیر، استوگر و تیمش تحقیق کردند جایی که در خط لوله تحلیل -omics این ژن‌های بررسی نشده در حال نشت می‌کنند، و مشخص شده است که دانشمندان به جای تمرکز بر ژن‌های شناخته شده و محبوب، تمایل دارند هنگام ثبت نتایج، آنها را کنار بگذارند.⁸

در دسترس بودن و قابل اطمینان بودن معرف ها یکی دیگر از گام های محدود کننده سرعت است، همانطور که محققان را متقاعد می کند تا به مشکل برسند. مونرو گفت: “خطرناک است.” “این چیزی است که شما باید دلیل بسیار خوبی برای انجام کاری داشته باشید یا ایده خوبی برای انجام چنین کاری داشته باشید، زیرا بسیار چالش برانگیز است.” همچنین، سرمایه گذاران معمولاً هنگام تخصیص پول تحقیقاتی ریسک گریز هستند، اما مونرو گفت که او با او صحبت کرده است. چندین سازمان که برای رسیدگی به این مشکل به تحقیق در مورد ناشناخته ها کمک مالی می کنند.

علاوه بر ارزش بالقوه آن در هدایت دانشمندان به سمت پروتئین های نادیده گرفته شده، پایگاه داده Unknome همچنین نشان می دهد که چه مقدار از زیست شناسی هنوز مورد بررسی قرار دارد. با نگاهی به آینده، مونرو مشتاق است که ببیند چه ابزارهای جدیدی مانند پایگاه داده Unknome به کشف کمک می کند. مونرو گفت: «این امکان وجود دارد که چیزهایی مانند مجهولات وجود داشته باشد. هیچ کس به دنبال اجزا نیست زیرا هیچ کس نمی داند که فرآیند بیولوژیکی هنوز وجود دارد. این ممکن است کمی خیالی به نظر برسد، اما چند نمونه وجود دارد. کریسپر در معرض دید پنهان شده بود E. coliدانشمندانی مانند مونرو را به این فکر می‌اندازم که چه چیز دیگری در آنجا وجود دارد.

منابع

1. Nurk S، و همکاران. توالی کامل ژنوم انسان. علوم پایه. 2022; 376 (6588): 44-53.
2. Rhie A، و همکاران. توالی کامل کروموزوم Y انسان. علوم پایه. 2023؛ 621: 344-354.
3. Rocha JJ و همکاران. ابهام عملکردی: غربالگری سیستماتیک ژن های حفاظت شده با عملکرد ناشناخته. PLoS Biol. 2023؛ 21 (8): e3002222.
4. سینها اس، و همکاران. تاریکی در فضای عملکردهای ژن و پروتئین انسان: روشنایی متوسط ​​یا گمشده از ادبیات علوم زیستی و گرایش به اکتشافات پروتئین کمتر از سال 2000.. پروتئومیکس. 2018; 18 (21-22):e1800093.
5. هاینز WA، و همکاران. تعصبات با حاشیه نویسی ژن، تحقیقات زیست پزشکی را مختل می کند. نماینده علمی. 2018; 8: 1362.
6. Kustatscher G، و همکاران. پروتئین های مورد مطالعه: فرصت ها و چالش ها برای پروتئومیکس عملکردی. روش های nat. 2022; 19: 774-779.
7. استوگر تی و همکاران مطالعه ای در مقیاس بزرگ در مورد دلایل نادیده گرفتن ژن های بالقوه مهم. PLoS Biol. 2018؛ 16 (9): e2006643.
8. ریچاردسون راک و همکاران متا مطالعه: ژن های مورد مطالعه در خط لوله نشتی بین تجزیه و تحلیل های گسترده ژنوم و گزارش نتایج گم می شوند.. eLife. 2023؛ 12: RP93429.