تیتوصیه سیستم ایمنی خستگی ناپذیر است سلول های سرطانی را در جوانه نیش بزنیداما گاهی اوقات تومور پیروز می شود و می گیرد.¹ برای متوقف کردن سلول های تومور سرکش، محققان در حال ساخت واکسن های سرطانی هستند که سلول های ایمنی را برای تشخیص آنتی ژن های تومور آموزش می دهد. موفقیت این درمان ها با استفاده از آنها بهبود می یابد کمکی هاکه مواد شیمیایی هستند که سیستم دفاعی بدن را تحریک می کنند.² با این حال، پرتاب این مولکول ها به مخلوط کافی نیست. محققان باید برخورد بین ادجوانت ها و سلول های ایمنی را به دقت مدیریت کنند تا یک پاسخ ایمنی موثر ایجاد کنند.

در مقاله ای که در فناوری نانو طبیعیدانشمندان استفاده کردند اوریگامی DNA برای کنترل دقیق تحویل مواد کمکی به سلول های ایمنی، و آنها این سیستم را به واکسن سرطان تبدیل کردند.³ آنها دریافتند که تنظیم دقیق توزیع این مولکول ها بر روی سطح واکسن اوریگامی DNA باعث تقویت ایمنی در برابر تومور می شود و نشان می دهد که این فناوری روزی می تواند درمان سرطان را بهبود بخشد.

سلول‌های ایمنی حاوی گیرنده‌هایی هستند که نشانه‌های مشترک پاتوژن‌ها، مانند توالی‌های DNA کوتاه به نام الیگونوکلئوتیدهای سیتوزین-فسفورتیوات-گوانین (CpG) که توسط میکروب‌هایی که باعث ایجاد آبشار ایمنی می‌شوند، آزاد شده‌اند.⁴ محققان قبلاً دریافته بودند که چندین گیرنده های ایمنی جمع می شوند هنگامی که آنها انبوهی از CpGs را که روی سطح یک سلول ایمنی جمع شده اند احساس می کنند، که به طور بالقوه بر میزان شدید این گیرنده ها تأثیر می گذارد که یک حمله ایمنی علیه DNA میکروبی ورودی را نشان می دهد.⁵ با توجه به تمایل CpG به تقویت سیستم ایمنی، توسعه دهندگان واکسن قدرت آن را به عنوان یک کمکی کشف کرده اند.

قبل از آن، واکسن شناسان نانوذرات درمانی تزئین شده با کمک های CpG⁶ با این حال، ویلیام شیزیست شناس مصنوعی در دانشگاه هاروارد و نویسنده فناوری نانو طبیعی گزارش، اظهار داشت که محققان نمی‌توانند توزیع مولکول‌های DNA کوتاه روی سطح نانوذرات را کنترل کنند، که به طور بالقوه منجر به تحریک ایمنی پایین‌تر از حد مطلوب می‌شود. Shih و تیمش برای تنظیم دقیق فاصله CpG و تقویت سیستم دفاعی بدن هنر اوریگامی را در مقیاس نانو بررسی می کند.

شیه خاطرنشان کرد: یکی از چیزهای جذاب در مورد اوریگامی DNA این است که طراحی آن برای هر کسی نسبتاً آسان است. بازهای DNA به شدت به جفت شدن بازهای واتسون-کریک می‌پیوندند و آن را ایجاد می‌کنند آسان برای شبیه سازی چگونه چندین رشته DNA به یک ساختار سه بعدی تا می شود.⁷ در واقع، شیه خاطرنشان کرد، طراحی مدل های اوریگامی DNA با چیزی بیش از قلم و کاغذ به اندازه کافی آسان است. او گفت: “این یک ویژگی بسیار منحصر به فرد در بین مواد است.”

شی و تیمش با چیدن چندین ساختار اوریگامی DNA در کنار هم مانند جعبه مداد رنگی، DNA را در بلوک های مکعبی شکل تا کردند. برای تبدیل این ساختار به واکسن سرطان، آن ها آنتی ژن های تومور را به یک سر مولکول های DNA و ادجوانت های CpG را به سر دیگر متصل کردند. این اولین باری نبود که محققان CpG و DNA اوریگامی را ترکیب کردند، اما در تکرارهای قبلی آنها CpG را متصل کردند. در طول نخ ها با فاصله هفت نانومتری⁸ با ترکیب مواد کمکی به انتهای مارپیچ های دوتایی، Shih و تیمش اکنون می توانند آنها را با حداقل فاصله 2.5 نانومتر به یکدیگر نزدیک کنند. شی گفت: “مقاله ما اولین مقاله ای بود که فاصله ها را تا این سطح بررسی کرد.”

این تیم برای بهینه سازی واکسن خود که DoriVac نام داشت، بلوک های مختلف DNA اوریگامی را با توزیع های فضایی مختلف CpG آزمایش کردند. هر کدام سلول های T کمکی را تحریک می کند تا خواص مبارزه با سرطان را به دست آورند. به عنوان مثال، آنها سیتوکین های ضد تومور، مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (TNFα)، پروتئینی که باعث تخریب سلول های سرطانی می شودو سلول های T کشنده را فعال کردند که تومورها را برای تخریب هدف قرار می دهند.⁹ با این حال، واکسن‌هایی با ادجوانت‌هایی که در فاصله 3.5 نانومتری از هم قرار داشتند، از همه پیکربندی‌های دیگر در پیوند مجدد سلول‌های ایمنی بهتر عمل کردند.

پس از اینکه شی و تیمش واکسن اریگامی DNA خود را برای به حداکثر رساندن ایمنی کالیبره کردند، آن را روی موش ها آزمایش کردند. آنها موش ها را در روزهای صفر و هفت قبل از تلقیح سلول های سرطانی در روز چهاردهم واکسینه کردند. در روز 28، همه موش‌های واکسینه نشده در مقایسه با هیچ یک از موش‌های واکسینه نشده، تومور ایجاد کردند. برای اطمینان از اینکه میزان موفقیت 100 درصدی واکسن با فاصله کمکی مرتبط است، به گروه دیگری از موش‌ها واکسن کنترلی دادند که حاوی CpG شناور آزاد بود. این واکسن به نتیجه کاملی دست پیدا نکرد: 40 درصد از موش ها تومور ایجاد کردند که اهمیت فاصله CpG را آشکار می کند.

اگرچه واکسن سرطان به عنوان پیشگیری خوب عمل می کند، پزشکان معمولاً به جای پیشگیری از تومورها در کلینیک به درمان تومورها می پردازند. برای ارزیابی عملکرد واکسن در زمانی که سرطان از قبل وجود داشت، شی و تیمش آزمایش را معکوس کردند و موش‌ها را با سلول‌های تومور در روز صفر تلقیح کردند و آنها را در روزهای سوم، هفتم و چهاردهم واکسینه کردند. با این حال، واکسن در این سناریو خوب عمل نکرد: عمر آن را تنها چند روز افزایش داد و هیچ یک از سرطان ها را از بین نبرد.

“تعبیر شهودی من این خواهد بود که وقتی ریزمحیط ایمنی تومور ایجاد شد، تغییر آن بسیار سخت تر می شود.” مگان موریسی، زیست شناس سلولی در دانشگاه کالیفرنیا، سانتا باربارا، که در این مطالعه شرکت نداشت. او گفت که ریزمحیط تومور می تواند سیستم ایمنی را تحریک می کند آسان‌تر می‌شوند، بنابراین دفاع بدن ممکن است قبل از وارد شدن به جنگ نیاز به ضربه داشته باشد.¹⁰

Shih فکر می کرد که با ترکیب DoriVac با یک داروی درمانی سرطان دیگر، ایمنی به سرعت ایجاد می شود. او توضیح داد: «تصور می‌شود که ایمونوتراپی زمانی مؤثرتر است که بسیاری از روش‌های مختلف ترکیب شوند. پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده-1 (PD-1) با توجه به نقش گیرنده در توقف سلول T، یک هدف رایج برای درمان سرطان است.¹¹ مسدود کردن فعالیت PD-1 سلول‌های T را فعال نگه می‌دارد و آنها را وادار به خنثی کردن تومورها می‌کند. جفت شدن DoriVac با این ایمونوتراپی نتایج امیدوارکننده ای به همراه داشت. تومورها در هر موش ناپدید شدند و نشان دادند که این دو درمانی قدرت واکسن را احیا می کند.

در حرکت رو به جلو، Shih قصد دارد ایمنی و اثربخشی DoriVac را در انسان آزمایش کند. موریسی استدلال می کند که این فناوری می تواند تحقیقات درمانی را از راه های دیگر نیز گسترش دهد. او گفت: «من بیشتر در مورد استفاده از اوریگامی DNA برای درک اصول طراحی درمان ها هیجان زده هستم، حتی اگر معلوم نشود که اوریگامی DNA طولانی مدت نیست. اوریگامی DNA ابزاری را در اختیار ما قرار می دهد که هم انعطاف پذیر است و هم به اندازه کافی قوی برای پرسیدن سوالاتی که قبلاً در دسترس نبودند.

شی مخترع درخواست ثبت اختراع ایالات متحده برای واکسن سرطان اوریگامی DNA است (WO/2020/247724) و شرکتی را برای تجاری سازی آن ایجاد کرد.

منابع

1. حناهان دی. علائم سرطان: ابعاد جدید. کشف سرطان. 2022; 12 (1): 31-46.
2. پاستون اس جی و همکاران. واکسن های ضد تومور، ادجوانت ها و سیستم های تحویل. ایمونول رو به جلو. 2021؛ 12:627932.
3. Zeng YC و همکاران. تنظیم دقیق توزیع فضایی CpG با اریگامی DNA برای بهبود واکسیناسیون سرطان. Nat Nanotechnol. 2024; 9 (3).
4. Salem AK, Weiner GJ. الیگونوکلئوتیدهای CpG به عنوان ادجوانت های ایمنی درمانی: کاربردهای نوآورانه و استراتژی های تحویل. Adv Drug Deliv Rev. 2009؛ 61 (3): 193-194.
5. اشمیت NW، و همکاران. ترتیب کریستال مایع مجتمع‌های پپتید-DNA ضد میکروبی، فعال‌سازی TLR9 را کنترل می‌کند.. ماده طبیعت. 2015; 14 (7): 696-700.
6. کلینمن DM، و همکاران. استفاده از نانوذرات برای تحویل الیگونوکلئوتیدهای تعدیل کننده ایمنی. سیم‌ها با نانوبیوتکنولوژی نانو. 2016; 8 (4): 631-637.
7. لوشر اس، و همکاران. نانوذرات اوریگامی DNA سه بعدی: از اصول اولیه طراحی تا کاربردهای نوظهور در مواد نرم و علوم (زیستی) نانو. Angew Chem Int Ed. 2018; 57 (33): 10436-10448.
8. Comberlato A، و همکاران. فعال‌سازی مکانیکی کنترل‌شده گیرنده شبه 9 با نانومواد مبتنی بر DNA. نانو لت. 2022; 22 (6): 2506-2513.
9. Carswell EA و همکاران. فاکتور سرمی ناشی از اندوتوکسین که باعث نکروز تومور می شود. Proc Natl Acad Sci USA. 1975؛ 72 (9): 3666-3670.
10. اندرلینگ اچ و همکاران. ویرایش ایمنی: شواهدی برای نقش چندوجهی سیستم ایمنی در رشد تومور خود متاستاتیک. مدل Theor Biol Med. 2012; 9 (1): 31.
11. Ohaegbulam KC، و همکاران. ایمونوتراپی سرطان انسان با آنتی بادی علیه مسیر PD-1 و PD-L1. روندها در پزشکی مولکولی. 2015; 21 (1): 24-33.