مدار عصبی منجر به بیماری زائد مرتبط با سرطان

سیکاشکسی سرطان یا سندرم هدر رفتن، یک وضعیت فاجعه‌بار است که باعث کاهش چشمگیر و غیرارادی توده عضلانی، چربی و وزن همراه با خستگی مفرط، بی‌اشتهایی و کم‌خونی در بیماران سرطانی می‌شود.¹ این استرس شدید توانایی بدن برای پاسخ به درمان ها را کاهش می دهد، پیش آگهی را بدتر می کند و مرگ را به طور چشمگیری تسریع می کند.

اغلب اوقات، اگر دو بیمار دارید که دقیقاً در همان مرحله از بیماری هستند، آسیب شناسی بیماری، اما یکی از این سرطان ها متوجه شده است که چگونه از دست دادن انرژی در بدن را افزایش دهد. [that person] پونه آینگار، انکولوژیست پرتودرمانی در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، گفت: نصف شخص دیگر زندگی خواهد کرد.

کاشکسی تقریباً 50 تا 80 درصد از بیماران سرطانی را تحت تأثیر قرار می دهد و علت اصلی مرگ و میر در 30 درصد بیماران است. هنوز داروهای قابل اعتمادی برای این بیماری وجود ندارد. “ما به اندازه کافی در مورد آن نمی دانیم [cancer cachexia] زیست شناسی این یک مشکل بسیار پیچیده است.

در مطالعه اخیر منتشر شده در ارتباطات طبیعت، تیمی از محققان در آزمایشگاه Cold Spring Harbor (CSHL) مکانیسم های عصبی حاکم بر این وضعیت را روشن می کند.² یافته‌ها اهداف جدیدی را نشان دادند که می‌توانند از توسعه درمان‌هایی که کیفیت زندگی بیماران مبتلا به این بیماری را بهبود می‌بخشد، خبر دهند.

سلول های سرطانی بافت اطراف و اندام های دور را از طریق مولکول هایی که ترشح می کنند تعدیل می کنند. یکی از این پیام‌رسان‌های چند منظوره، اینترلوکین-6 (IL-6)، عامل کلیدی کاشکسی سرطان است. بسیاری از بیماران مبتلا به این بیماری سطح سیتوکین خونی را افزایش می دهند. مطالعات روی جوندگان نشان می دهد که IL-6 اضافی می تواند پاسخ های فیزیولوژیکی کنترل شده توسط مغز مانند اشتها یا تب را تحت تاثیر قرار دهد. با این حال، مشخص نبود که آیا IL-6 گیرنده های مغز را برای ایجاد علائم کشکتیک فعال می کند یا خیر.

این مطالعه با همکاری بداهه بین توبیاس یانوویتز زیست شناس سرطان و بو لی، عصب شناس، هر دو از CSHL آغاز شد. لی به یاد می آورد که علیرغم مکالمات متعددی که در آنها یانوویتز پیشنهاد همکاری در تحقیق در مورد نقش مغز در کاشکسی را داده بود، او مطمئن نبود که چگونه می تواند کمک کند. او در مورد اینکه چگونه یک مدل جونده می تواند به رمزگشایی چنین مشکل فیزیولوژیکی پیچیده ای که شامل یک سندرم علائم است کمک کند، شک داشت. با این حال، پس از مشاهده اینکه موش‌های مبتلا به کاشکسی سطوح IL-6 را در خون خود نشان دادند و به دنبال آن علائم کلاسیک کاشکسی مانند بی‌اشتهایی و کاهش وزن چشمگیر، لی از پتانسیل آنها متقاعد شد.

اولین چیزی که لی و تیم آزمایش کردند، جایی بود که IL-6 در مدل موش کاشکسی سفر کرد و عمل کرد. آن‌ها به موش‌های سالم و کشکتیک، IL-6 را با نشانگر مولکولی تزریق کردند و سه ساعت بعد مغز آنها را بررسی کردند. در کمال تعجب، در کل مغز موش‌های سالم و کاکتیک، آنها IL-6 را تنها در یک ناحیه یافتند: ناحیه postrema (AP)، یک ساختار ساقه مغز. با استفاده از نشانگر فعالیت عصبی Fos، تیم مشاهده کردند که تزریق IL-6 باعث افزایش فعالیت سلول‌های عصبی و سلول‌های AP در نواحی مغزی مرتبط با AP، از جمله نواحی هیپوتالاموس و آمیگدال می‌شود. پیش از این نشان داده شده بود که زیرمجموعه ای از سلول های AP فعال شده باعث تهوع و کاشکسی سرطان در موش ها می شود.³

برای تعیین اینکه آیا سرطان خود می تواند فعالیت نورون AP را افزایش دهد یا خیر، تیم به مدل موشی سرطان روده بزرگ روی آورد. پس از تومورزایی، سطح IL-6 در AP افزایش می یابد. چند روز بعد، تیم تحقیقاتی افزایش تعداد نورون‌های فعال در AP و به دنبال آن افزایش فعالیت در نواحی مرتبط مغز را مشاهده کردند. تنها پس از این تغییرات بود که کاشکسی ظاهر شد.

هنگامی که شرایط ایجاد شد، می تواند به سرعت ویران کند. لی و تیمش خاطرنشان کردند که برخی از موش‌ها 10 درصد وزن بدن خود را در یک روز از دست دادند. برای تسکین این علائم، محققان یک پمپ مینیاتوری را به سر موش ها متصل کردند و آنتی بادی های ضد IL-6 را به مایع مغزی نخاعی تحویل دادند. این درمان با موفقیت علائم کاشکسی را هم زمانی که در اواخر بیماری و هم قبل از ایجاد تومور تجویز می شود کاهش می دهد. موش هایی که این تزریق را دریافت کردند، غذای بیشتری خوردند، آب بیشتری نوشیدند، وزن کمتری از دست دادند و بیشتر از موش های درمان نشده عمر کردند. این آنتی بادی همچنین بیش فعالی عصبی را در AP و مناطق مرتبط سرکوب کرد.

لی گفت: «چیزی که بیش از همه من را شگفت زده کرد این بود که دستکاری ما در یک ناحیه کوچک مغز، با نورون های نه چندان زیاد در آنجا، در شرایط بسیار شدید، در واقع می تواند باعث زنده ماندن حیوان برای مدت طولانی تری شود. برای اثبات اینکه نورون‌های AP باعث کاشکسی می‌شوند، تیم از سیستم CRISPR/dCas9 برای کاهش سطوح Il6raژن گیرنده IL-6 در این سلول‌ها و دو هفته بعد موش‌ها را با سلول‌های تومور تلقیح کرد. این موش ها نه تنها فعالیت عصبی کمتری را در AP نشان دادند، بلکه در مقایسه با موش هایی با سطوح طبیعی ژن، علائم کشکتیک کمتری را نیز نشان دادند. این نتایج تأیید کرد که سطوح بالای IL-6 در سرطان می تواند شبکه AP را به هایپردرایو بفرستد و مجموعه ای از علائم را فعال کند که منجر به ایجاد سندرم هدر رفتن می شود. این تیم نتایج مشابهی را در مدل‌های موش سرطان مجرای پانکراس و کارسینوم ریه لوئیس مشاهده کردند.

در مرحله بعد، لی می خواهد تعیین کند که آیا بیماران انسانی تغییرات مشابه ناشی از کاشکسی را در فعالیت AR نشان می دهند یا خیر. او همچنین علاقه مند به استخراج داده ها برای توسعه درمان های بهتر و خاص تر برای درمان این بیماری است.

“مردم فکر می کنند که شاید درمان کاشکسی تقریباً ناامید کننده باشد. اما اگر حتی بتوانیم علائم کاشکسی را به حداقل برسانیم، بیمار را قادر می سازد تا تحت درمان استاندارد سرطان قرار گیرد و شانس بیشتری برای زنده ماندن داشته باشد.