نورون های انسانی بازی انتظار را انجام می دهند

adminژوئن 5, 2024

40 خواندن این مطلب 4 دقیقه زمان میبرد

نورون های انسانی بازی انتظار را انجام می دهند

درجه سانتی گرادبلوغ سلولی شامل تغییرات رونویسی، متابولیک و فیزیولوژیکی است که بر عملکرد سلولی حاکم است. در نورون های انسان، این فرآیند زمان بیشتری می برد نسبت به بسیاری از انواع سلول های دیگر، برای برخی از سلول های عصبی نزدیک به دو دهه دوام می آورد.¹ یک فرضیه نشان می دهد که این بلوغ طولانی مدت به آن کمک می کند ویژگی های منحصر به فرد از مغز انسان²“دلیل اینکه ما این موضوع را درست نمی دانیم این است که نتوانسته ایم اثر زمان رشد بر نتیجه مدار عصبی را به صورت تجربی مطالعه کنیم.” پیر واندرهاگننوروبیولوژیست در موسسه بیوتکنولوژی Vlaams.

حالا روی کاغذ منتشر شده در طبیعتتیمی در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering نشان داد که یک مکانیسم اپی ژنتیک بلوغ نورون های انسانی را با عمل به عنوان یک مانع رونویسی کنترل می کند.³ مطالعه این فرآیندها در رشد مغز می تواند مدل ها را بهبود بخشد و فرصت هایی را برای مطالعه اختلالات مغزی ایجاد کند.

گابریل سیچرینویسنده مطالعه و زیست شناس رشدی در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ و همکارانش مکانیسم های اساسی بلوغ عصبی در نورون های انسانی را بررسی کردند. او می‌گوید: «این سرعت، که در همه گونه‌ها در داخل بدن مشخص می‌شود، در مدل‌های آزمایشگاهی حفظ می‌شود، و نشان می‌دهد که احتمالاً یک جزء ذاتی وجود دارد، بنابراین یک مکانیسم ساعت مانند که به سلول‌ها می‌گوید با چه سرعتی باید فرآیند خاصی را طی کنند». گفت.

برای مطالعه کنترل سلولی بلوغ عصبی، سیسری و تیمش ابتدا باید روشی برای کشت سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSCs) در نورون‌های همگام‌سازی شده با زمان ایجاد کنند. آنها دو مسیری را که ترویج می کنند مهار کردند سلولی تفکیک در hPSCها برای تولید سلول های پیش ساز عصبی در همان سن.^4.5 سپس محققان این جمعیت را به نورون ها متمایز کردند.

با این کشت‌های عصبی هماهنگ، این تیم بلوغ تدریجی آن‌ها را طی 100 روز تحت نظارت قرار دادند و رشد سیناپس‌ها، طول سلول و خواص الکتریکی را مشاهده کردند. با استفاده از توالی یابی RNA و تجزیه و تحلیل توالی کروماتین قابل دسترسی به ترانسپوزاز (ATAC)، آنها نشان دادند که ژن هایی با نقش در تحریک پذیری و اتصال عصبی، و همچنین فرآیندهای متابولیک و ایمونولوژیک، به روشی پیشرونده فعال می شوند.

تصویر میکروسکوپی از نورون ها با پروتئین های نشاندار قرمز و سبز و DNA رنگی آبی.

یک سد اپی ژنتیک بلوغ عصبی را در انسان کنترل می کند. برچسب های سبز و قرمز به ترتیب نشان دهنده پروتئین های پیش و پس سیناپسی در نورون ها هستند.

گابریل سیچری

محققان مشاهده کردند که مجموعه‌ای از ژن‌های دخیل در سازمان‌دهی کروماتین و مسیرهای اپی ژنتیکی در سلول‌های پیش‌ساز در طول بلوغ کاهش می‌یابند و نقش آن‌ها را در کنترل این فرآیند بررسی کردند. آنها مجموعه ای از این ژن ها را به صورت جداگانه در نورون ها حذف کردند. از دست دادن تنظیم کننده های کروماتین در اوایل بلوغ عصبی، بیان نشانگرهای بلوغ را افزایش می دهد و فعالیت الکتریکی را زودتر در رشد سلولی افزایش می دهد. محققان نشان دادند که سلول‌های پیش‌ساز بیشتر این تنظیم‌کننده‌ها را بیان می‌کنند که نشان می‌دهد در تمایز سلول‌های بنیادی وجود دارند.

سپس این تیم از مهارکننده‌های دارویی برای مسدود کردن آنزیم‌های اصلاح‌کننده هیستون در طول بخشی از کشت در سلول‌های پیش‌ساز استفاده کردند. مهار سه مورد از این پروتئین ها به طور مستقل منجر به بلوغ عصبی تسریع می شود. این تیم بر نقش یک پروتئین، تقویت کننده همولوگ zeste 2 (EZH2)، به دلیل تأثیر قوی آن در کنترل بلوغ عصبی تمرکز کردند. هنگامی که محققان EZH2 را در سلول‌های پیش‌ساز مهار کردند، نورون‌ها پتانسیل عمل، نشانگرهای سیناپسی و بیان بلوغ RNA در مقایسه با سلول‌های درمان‌نشده داشتند.

از آنجایی که EZH2 هیستون های متصل به DNA را با افزودن گروه های متیل اصلاح می کند، محققان تغییرات هیستون های مختلف را در سلول های پیش ساز و عصبی در طول بلوغ و روابط آنها با رونویسی بلوغ بررسی کردند. در سلول‌های پیش‌ساز، برخی از ژن‌های درگیر در سیناپس‌ها، الگوهای هیستون مهارکننده و فعال را نشان دادند که نشان‌دهنده ژن‌هایی است که در حالت‌های متعادل بودند. ژن‌های دیگر با امضاهای اپی ژنتیکی بازدارنده در مقاطع زمانی اولیه منطبق می‌شوند، اما در مراحل بعدی بلوغ مرتبط با تغییرات هیستونی که رونویسی فعال را نشان می‌دهند. مهار EZH2 وجود تغییرات بازدارنده در نورون های اولیه را کاهش می دهد.

علاوه بر تعدیل مستقیم بیان ژن بلوغ، این تیم نشان داد که ژن‌های دیگر تنظیم‌کننده‌های کروماتین در حالت‌های متعادل در نورون‌های پیش‌ساز وجود دارند که توسط اصلاح هیستون مهاری وابسته به EZH2 حفظ می‌شوند. بلوغ نرمال عصبی یا مهار EZH2 منجر به فعال شدن این تنظیم کننده ها شد که به توسعه سلولی کمک کرد. سیسری گفت: «ما به نوعی آن ترمز را رها کردیم و اجازه دادیم همه این ژن‌های بلوغ با سرعت بیشتری بیان شوند.

Vanderhaeghen که در این مطالعه شرکت نداشت، دریافته است که داده‌های نشان‌دهنده تأثیر تنظیم‌کننده‌های کروماتین بر سرعت بلوغ عصبی قانع‌کننده است. با این حال، او علاقه مند به یادگیری چگونگی عوامل دیگر مانند متابولیسمبا این مانع مشاهده شده تعامل داشته باشید.⁶ او پرسید: “اگر شما آن را به عنوان یک ساعت در نظر بگیرید، آیا یک ساعت یا ساعت های مختلف با یکدیگر تعامل دارند؟”

سیسری امیدوار است که یافته‌ها و روش‌های این مطالعه به دیگران در زمینه مطالعه فعالیت عصبی و رشد در حالت‌های بلوغ سازگارتر کمک کند. همچنین می‌تواند برای مطالعه نورون‌های سایر نواحی مغز و مقایسه میزان بلوغ در گونه‌های مختلف مفید باشد. سیسری گفت: “من همچنین علاقه مند به درک کمی بیشتر در مورد مکانیسم تنظیم این نوع ساعت های اپی ژنتیک هستم.”