تیعوامل رونویسی که بیان ژن های متعدد را تنظیم می کنند، ممکن است بازیگران کلیدی در تنظیم رفتار باشند، اما دانشمندان هنوز آنها را پیدا نکرده اند. پیتر همیلتونیک عصب شناس در دانشگاه ویرجینیا، سال ها به این جستجو کمک کرده است، به ویژه در زمینه تحقیقات رفتار اجتماعی. در سال 2019، او و همکارانش یک فاکتور رونویسی (TF) را شناسایی کردند که با مقاومت در برابر استرس در جوندگان1 در یک مطالعه اخیر، همیلتون و تیمش دریافتند که همان TF رفتار اجتماعی را تنظیم می کند در موش ها و به طور غیرمنتظره ای مغز و سیستم ایمنی را به هم مرتبط می کند.2 یافته های آنها، گزارش شده در روانپزشکی ترجمهژنتیک زیربنایی رفتار اجتماعی در پستانداران را روشن می کند و زمینه را برای شناسایی ژن های موثر در بیماری روانی فراهم می کند.
تنظیم کننده عصبی که همیلتون در تحقیقات اولیه خود شناسایی کرد متعلق به بزرگترین خانواده TF در پستانداران، پروتئین انگشت روی (ZFPs) مرتبط با جعبه مرتبط با کروپل (KRAB) نامیده می شود.3 اعضای آن مستقیماً ژن ها را تنظیم می کنند سرکوب عناصر متحرک– توالی DNA که ژن های دیگر را تنظیم می کند.4.5 در مطالعه جدید، همیلتون و تیمش بررسی کردند که چگونه TF مورد بحث، ZFP189، با ایجاد یک نسخه مصنوعی با عملکرد معکوس، بر استرس در موش ها تأثیر می گذارد. آنها دامنه سرکوبگر آن را با یک فعال کننده جایگزین کردند تا اثرات بازدارنده آن را بر روی عناصر قابل انتقال مختل کنند. سپس محققان یک نسخه اضافی از آن را به موش ها دادند Zfp189 ژن، نوع مصنوعی یا طبیعی. «ممکن است مکان مناسبی برای تنظیم دستگاه های قابل حمل زمانی که خیلی زیاد یا خیلی کم است وجود داشته باشد [ZFP189] همیلتون توضیح داد که می تواند منجر به بی نظمی در رفتار اجتماعی شود.
آنها بلافاصله می‌توانستند بفهمند که TF مصنوعی فیزیولوژی عصبی را متزلزل کرده است. نورون ها در قشر جلوی مغز، ناحیه ای از مغز که کلید شناخت است حساس به استرسدر موش هایی که TF مصنوعی و فعال کننده را دریافت کرده بودند، در مقایسه با موش هایی که فرم سرکوب کننده دریافت کردند، اکستنشن های قارچ شکل بیشتری رشد کردند.6
سپس برای درک چگونگی این اختلالات تحمل استرس را تحت تاثیر قرار داد در موش ها، محققان موش هایی با ZFP189 مصنوعی را در قفسی با موش تهاجمی بزرگتر قرار دادند.7 به طور معمول، موش ها می توانند خصومت خفیفی را تحمل کنند، اما همیلتون متوجه شد که این موش ها رفتار متفاوتی داشتند: آنها از نظر اجتماعی کناره گیری کردند. این به او نشان داد که علاوه بر تأثیر بر پاسخ استرس، ZFP189 ممکن است رفتار اجتماعی را به طور گسترده‌تری تحت تأثیر قرار دهد.
کنجکاو بود که ZFP189 چگونه بر پویایی گروه تأثیر می گذارد، تیم او انجام داد تست لوله آزمایش تسلط اجتماعی برای بررسی اینکه آیا موش های دارای TF مصنوعی می توانند سلسله مراتب اجتماعی را درک کنند یا خیر.8 آنها دو موش را مقابل هم در انتهای لوله‌ای قرار دادند که آنقدر باریک بود که هر یک از آنها نمی‌توانست بچرخد. در شرایط عادی، ماوس غالب معمولاً جلو می رود در حالی که ماوس زیردست به عقب برمی گردد. همیلتون گفت: «اما وقتی فاکتور رونویسی مصنوعی خود را وارد کردیم، همه شرط‌بندی‌ها متوقف شد و عملکرد فقط یک اتفاق بود.
در نیمی از زمان‌ها، موش‌هایی که TF مصنوعی را حمل می‌کردند، بدون توجه به نردبان اجتماعی به جلو حرکت می‌کردند و نیمی از زمان‌ها به عقب برمی‌گشتند، که نشان می‌داد نمی‌توانستند آن را درک کنند. همیلتون خاطرنشان کرد: “این نشان می دهد که این عامل رونویسی عملکرد مغز را که برای شناخت اجتماعی ضروری است، تسهیل می کند.”
پس از اینکه متوجه شدند این TF بیش از حد انتظار توانایی‌های شناختی را کنترل می‌کند، تیم به توالی‌یابی RNA روی آورد تا بفهمد TF مصنوعی چه تأثیری بر رونوشت‌های نورون‌ها در قشر پیش پیشانی دارد. ZFP189 اصلاح شده صدها عنصر قابل جابجایی را فعال می کند، که به گفته محققان می تواند یک اثر دومینو بر تنظیم ژن ایجاد کند. هنگامی که آنها عمیق تر حفاری کردند، دریافتند که عناصر قابل انتقال بیدار مجموعه ای از ژن های ایمنی را خاموش می کنند، در حالی که نسخه معمولی ZFP189 این عوامل ایمنی را فعال می کند.
کشف این که ZFP189 به طور معمول ژن های ایمنی را فعال می کند، عصب شناسان را متحیر کرد. این مغز است اندام دارای امتیاز ایمنیبه این معنی که تقویت‌کننده‌های فیزیکی دارد که پاتوژن‌ها را بیرون نگه می‌دارد و در نتیجه به نظارت ایمنی زیادی نیاز ندارد، بنابراین تیم نمی‌داند این عوامل ایمنی در قشر جلوی مغز چه می‌کنند.9 دانشمندان قبلاً این فرضیه را مطرح کرده بودند که التهاب می تواند افراد را به این سمت سوق دهد کناره گیری از موقعیت های اجتماعی برای محدود کردن گسترش عفونت، بنابراین یک فرضیه این است که این ژن های ایمنی ممکن است رفتار انفرادی را در طول بیماری تحریک کنند.10
در عصب شناسی گرایشی وجود دارد که می گویند سیستم ایمنی و مغز ارتباط نزدیکی با هم دارند. دیدیه ترونو، یک متخصص ژنتیک مولکولی که روی KRAB ZFP در موسسه فناوری فدرال سوئیس در لوزان تحقیق می کند و در این مطالعه شرکت نداشت. او افزود: «در واقع، آنچه که به نظر می‌رسد تنظیم‌کننده اصلی برخی از عملکردهای عصبی است، به نظر می‌رسد تنظیم‌کننده مهم برخی از عملکردهای ایمنی نیز باشد. از طرف دیگر، همیلتون حدس می‌زند که این عوامل ایمنی ممکن است به عملکردهای مختلف غیرمرتبط در مغز اختصاص داده شوند.
نقش ZFP189 در انسان تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. ترونو خاطرنشان کرد: «اگرچه این مطالعه بر روی موش ها انجام شد، اما به ویژه جالب است زیرا یکی از ZFP های KRAB است که یک ارتولوگ انسانی برای آن وجود دارد.
در مرحله بعد، همیلتون قصد دارد نقش این TF را در اختلالات عصبی روانی مطالعه کند. او گفت: “اگر این مکانیسم عنصر قابل انتقال بتواند برخی از کمبودهای اجتماعی را که در بسیاری از بیماری های مغزی مشترک است توضیح دهد، روشنگر خواهد بود.”
منابع
1. Lorsch ZS، و همکاران. تحمل استرس توسط یک شبکه رونویسی مبتنی بر Zfp189 در قشر جلوی مغز ارتقا می یابد.. Nat Neurosci. 2019; 22 (9): 1413-1423.
2. Truby NL، و همکاران. فاکتور رونویسی انگشت روی رفتار اجتماعی را در عین کنترل عناصر قابل انتقال و پاسخ ایمنی در قشر جلوی پیشانی فعال می کند.. روانپزشکی ترجمه. 2024؛ 14 (1): 59.
3. Playfoot CJ و همکاران. عناصر قابل انتقال و کنترل‌کننده‌های KZFP آنها محرک‌های نوآوری رونویسی در مغز انسان در حال توسعه هستند.. ژنوم Res. 2021؛ 31 (9): 1531-1545.
4. یانگ پی، و همکاران. نقش KRAB-ZFP در سرکوب عنصر قابل انتقال و تکامل پستانداران. روند ژنت. 2017; 33 (11): 871-881.
5. Fueyo R و همکاران. نقش عناصر قابل انتقال در تنظیم رونویسی پستانداران. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022; 23 (7): 481-497.
6. Arnsten AFT. مسیرهای سیگنال دهی استرس که ساختار و عملکرد قشر جلوی مغز را مختل می کنند. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (6): 410-422.
7. لیون DM، و همکاران. اعتبار اکولوژیکی عوامل استرس زای شکست اجتماعی در مدل های موش آسیب پذیری و تاب آوری. Neurosci Biobehav Rev. 2023; 145:105032.
8. Fulenwider HD، و همکاران. نمایش تسلط: ارزیابی تسلط اجتماعی در جوندگان. ژن رفتار مغز. 2022؛ 21 (3): e12731.
9. Louveau A, et al. بازبینی مکانیسم های امتیاز ایمنی CNS. Trends Immunol. 2015؛ 36 (10): 569-577.
10. Muscatell KA، Inagaki TK. فراتر از کناره گیری اجتماعی: دیدگاه های جدید در مورد اثرات التهاب بر رفتار اجتماعی. رفتار ایمنی مغز. 2021؛ 16:100302.
