شکل پذیری سلول های بنیادی: شمشیر دو لبه

منn 1986هارولد دووراک، آسیب شناس دانشکده پزشکی هاروارد، ایده سرطان را به عنوان زخمی که التیام نمی یابد، رایج کرد.¹ در دهه‌های بعد، بسیاری از گروه‌های تحقیقاتی به این موضوع پرداختند موازی های جذاب بین فرآیندهای درگیر در ترمیم زخم و سرطان، از جمله تغییرات در ماتریکس خارج سلولی، تکثیر سلولی و پاسخ های ایمنی.²

با این حال، چیزهای زیادی برای کشف باقی مانده است. یجینگ جیزیست‌شناس سلولی در مرکز سرطان MD Anderson، تحقیقات خود را در مورد سلول‌های بنیادی ساکن در پوست و فرآیند مشابه شگفت‌آوری که این سلول‌ها را به سمت بازسازی بافت کنترل‌شده یا بدخیمی‌های مهار نشده سوق می‌دهد، مورد بحث قرار داد.

چگونه به زیست شناسی سلول های بنیادی پوست علاقه مند شدید؟

سفر من زمانی شروع شد که در مقطع فوق دکتری بودم الین فوکس آزمایشگاه در دانشگاه راکفلر من به این موضوع علاقه مند شدم که چگونه سلول های بنیادی بالغ به بدن در حفظ هموستاز کمک می کنند. بیشتر اوقات، این سلول های بنیادی کار زیادی انجام نمی دهند. آنها متابولیسم پایینی دارند و تقریباً مانند حالت خوابیده است. اما تحت استرس، مانند زمانی که بافت آسیب می بیند، این ذخیره سلول های بنیادی وارد می شود. این سلول های بنیادی بالغ چند توان خود تجدید می شوند و به انواع سلول ها در یک بافت خاص مانند پوست، روده یا خون تمایز می یابند.

الین یکی از پیشگامانی است که به ایجاد پوست به عنوان مدلی برای مطالعه عملکرد سلول های بنیادی بالغ کمک کرد. در طول ارتباطم با او، شروع به مطالعه مکانیسم‌هایی کردم که بر تصمیم‌گیری سرنوشت سلول‌های بنیادی در پوست تأثیر می‌گذارند.

سلول های بنیادی پوست چه نقشی در بهبود زخم و سرطان زایی دارند؟

هنگامی که پوست آسیب می بیند، بازیابی سریع عملکرد سد برای بقای ارگانیسم حیاتی است. بدن به سلول‌های بنیادی که در نزدیکی زخم هستند، می‌پردازد. فرقی نمی کند که سلول های بنیادی فولیکولی مو، اپیدرمی یا غده ای باشند. در طول هموستاز، سلول‌های بنیادی فولیکول مو تنها سلول‌هایی را در دودمان فولیکول مو ایجاد می‌کنند، اما پس از آسیب، سرنوشت خود را گسترش می‌دهند و توانایی تمایز به سلول‌های اپیدرمی را نیز به دست می‌آورند. در طول مدتی که در آزمایشگاه الین بودم، نشان دادیم که این رده سلول های بنیادی تقلب کردن برای ترمیم سریع سد پوستی مهم است، اما پیچیدگی این است که سرطان همین فرآیند را ربوده است.³ در مدل‌های موش ما، شباهت‌های زیادی در رونوشت سلول‌های بنیادی پوست موجود در زخم‌ها و کارسینوم سلول سنگفرشی وجود داشت.

در هر دو مورد، سلول های بنیادی نشانگرهای دودمان فولیکول مو، مانند فاکتور رونویسی SRY-Box 9 (SOX9) و نشانگرهای توارث اپیدرمی، مانند فاکتور رونویسی شبه کروپل 5 (KLF5) را همزمان بیان می کنند. این خیانت مادرزادی برای بدخیمی لازم است. وقتی غیرفعال هستیم سوکس 9 یا Klf5 در سلول‌های شروع کننده سرطان و پیوند آنها به موش‌های دارای نقص ایمنی، مانع از توسعه سرطان شدیم. در ترمیم زخم، این خیانت به نسب با بهبود زخم برطرف می شود، اما در سرطان به نظر می رسد سلول ها در این حالت گیر کرده اند.

سرطان به یک معنا بسیار باهوش است. ساده ترین راه را پیدا می کند. به جای اختراع مسیرهای جدید، آنچه را که بدن در حال حاضر دارد، ربوده است. در این حالت برنامه سلولی بدن برای ترمیم زخم قابل دسترسی است.

آیا این یافته ها می تواند به شناسایی اهداف درمانی جدید کمک کند؟

در مطالعه ما، عوامل رونویسی فعال‌شده با استرس مانند E26 Transformation-Specific 2 (ETS2) در ترمیم زخم و سرطان تنظیم می‌شوند. اگر فعال سازی این عامل را اجباری کنیم، می توانیم تقلبی که در طول این دو فرآیند مشاهده شده است را تقلید کنیم. در ترمیم زخم، این عوامل رونویسی پس از بهبود زخم کاهش می‌یابند، بنابراین خیانت به اصل و نسب گذرا است. در سرطان، این اتفاق نمی افتد. جهش‌های انکوژنیک یا تغییرات اپی ژنتیک به بیان این عوامل رونویسی ادامه می‌دهند و سلول را در این حالت خیانت به اصل و نسب قفل می‌کنند.

فاکتورهای رونویسی به سختی قابل هدف هستند و در گذشته به عنوان “بدون دارو” به دلایل زیادی، بنابراین آنها ایده آل نیستند.⁴ اما از زمانی که آزمایشگاه خودم را راه‌اندازی کرده‌ام، به راه‌هایی برای رهگیری این سیگنال‌دهی و بررسی بیشتر این سیستم برای یافتن آسیب‌پذیری‌هایی فکر می‌کنم که بتوانیم آنها را از نظر درمانی هدف قرار دهیم. ما می دانیم که مسیرهای تقویت کننده تقسیم سلولی که در طول ترمیم زخم فعال می شوند برای توسعه سرطان مهم هستند، اما ما به طور کامل محرک های اپی ژنتیکی این سیگنال را درک نمی کنیم.

با بازگشت به سلول های بنیادی، شینیا یاماناکا به طور معروف نشان داد که بیان بیش از حد برخی از فاکتورهای رونویسی باعث برنامه ریزی مجدد سلول های سوماتیک به داخل می شود. سلول های بنیادی پرتوان القایی.⁵ یک فرآیند کلیدی در این تبدیل، فعال سازی مجدد هتروکروماتین است. شواهد قوی وجود دارد مبنی بر اینکه اگر بتوانیم به نحوی هتروکروماتین را باز کنیم، آنگاه امکان تغییر سرنوشت سلول وجود دارد. بنابراین، هدف قرار دادن عوامل اپی ژنتیکی که دسترسی کروماتین را تغییر می‌دهند، ممکن است به تنظیم انعطاف‌پذیری دودمان سلول‌های بنیادی و بازگرداندن عملکرد مناسب سلول‌های بنیادی کمک کند.

چه عوامل دیگری می تواند بر سرنوشت سلول های بنیادی پوست تأثیر بگذارد؟

ما با مطالعه تغییراتی که در این سلول های بنیادی اپیتلیال رخ می دهد شروع کردیم، اما واضح است که این سلول ها به تنهایی زندگی نمی کنند. آنها با سلول های دیگر در سوله های نزدیک خود از جمله فیبروبلاست ها و سلول های ایمنی صحبت می کنند. وقتی سلول‌های بنیادی جوان را در محیطی قدیمی قرار می‌دهیم، توانایی خود را برای بازسازی از دست می‌دهند. برعکس، وقتی سلول‌های بنیادی پیر را در یک طاقچه جوان قرار دادیم، آنها را نجات دادیم ظرفیت بازسازی.⁶ این بدان معنا نیست که سلول‌های بنیادی جوان و پیر دقیقاً یکسان هستند – آنها هنوز دارای علائم اپی ژنتیکی و رونویسی متفاوتی هستند – اما حداقل در کوتاه مدت، ریزمحیط رفتار آنها را دیکته می‌کند.

ریزمحیط پیری نیز ممکن است نقش مهمی در توسعه سرطان ایفا کند. اکثر ما با جهش‌های سرطان‌زا راه می‌رویم، اما در بیشتر موارد به سرطان مبتلا نمی‌شویم. محققان موسسه سانگر پوست معمولی و اره را توالی یابی کردند هزاران جهش جسمی در پوست طبیعی انسان با فرکانس قابل مقایسه با آنچه در سرطان پوست می بینید.⁷ بنابراین مکانیسمی که مانع از منجر شدن این رویدادهای سرطان زا به سرطان می شود چیست؟ شواهدی وجود دارد که ریزمحیط ممکن است درگیر باشد.

در طول پیری، کنترل ایمنی کاهش می یابد و التهاب مزمن ایجاد می شود. اینها عوامل شناخته شده ای هستند که در ایجاد سرطان نقش دارند. البته سلول‌های ایمنی در پوست، مانند سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژها، احتمالاً برای نظارت روزانه مهم هستند، اما ما در سطوح مختلف به این پدیده فکر می‌کنیم.

در یک پروژه در حال انجام، ما در حال مقایسه پوست طبیعی، کارسینوم سلول سنگفرشی و کراتوز اکتینیک هستیم. مورد دوم یک ضایعه خوش خیم است، اگرچه حدود 10 درصد از موارد کراتوز اکتینیک در نهایت به سرطان تبدیل می شود. من می خواهم بدانم چرا برخی از سلول های بنیادی از ضایعات خوش خیم به بدخیم پیشرفت می کنند؟ ما توالی‌یابی RNA تک سلولی را بر روی بیوپسی‌های پوستی از بیماران انجام می‌دهیم، با توجه دقیق به سلول‌های اپیتلیال، اما همچنین به تمام سلول‌های موجود در ریزمحیط نگاه می‌کنیم. برای هر بیمار، سلول‌های او را از ضایعه با سلول‌های نمونه‌های پوست سالم مقایسه می‌کنیم. تا اینجا ماجراجویی بسیار جالبی بوده است. من کنجکاو هستم که ببینم مشاهدات ما در موش ها چگونه با آنچه در انسان می بینیم مقایسه می شود. ما معتقدیم که بسیاری از مکانیسم‌ها حفظ شده‌اند، اما مولکول‌ها یا برهم‌کنش‌های خاص ممکن است متفاوت باشند.

منابع

1. دووراک اچ اف. تومور: زخم هایی که خوب نمی شوند. شباهت بین تولید استرومای تومور و بهبود زخم N Engl J Med. 1986؛ 315 (26): 1650-1659.
2. ریباتی دی، تاما آر. یک مفهوم تجدید نظر شده تومور: زخم هایی که خوب نمی شوند. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 128: 65-69.
3. Ge Y و همکاران تقلب سلول های بنیادی منجر به ترمیم زخم و سرطان می شود. سلول. 2017; 169 (4): 636-650.e14.
4. تائو زی، وو ایکس. عوامل رونویسی هدفمند در سرطان: از “غیر قابل دارو” به “قابل دارو”. روش‌ها Mol Biol. 2023; 2594: 107-131.
5. تاکاهاشی کی، یاماناکا اس. القای سلول های بنیادی پرتوان از کشت های فیبروبلاست جنینی و بالغ موش توسط فاکتورهای تعریف شده سلول. 2006; 126 (4): 663-676.
6. Ge Y و همکاران ریزمحیط پیری پوست رفتار سلول های بنیادی را دیکته می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (10): 5339-5350.
7. Martincorena I و همکاران. تکامل تومور بار بالا و انتخاب مثبت گسترده جهش های سوماتیک در پوست طبیعی انسان. علوم پایه. 2015; 348 (6237): 880-886.