علائم ژنتیکی نقص قلب

تیایجاد قلب انسان فرآیند پیچیده ای است و مشکلات در رشد قلب می تواند منجر به نقص مادرزادی قلب (CHD) شود. این شیوع CHD در سطح جهان نزدیک به یک درصد است، اما در سراسر جهان به نزدیک به 50 درصد می رسد نوزادان مبتلا به سندرم داونیک اختلال ژنتیکی که در آن فرد با یک نسخه کامل یا جزئی اضافی از کروموزوم 21 متولد می شود.^1،2

در یک مطالعه اخیر، محققان به دنبال یافتن دقیق ژن های کروموزوم 21 دخیل در CHD بودند. آنها دریافتند که سه نسخه از فسفوریلاسیون تیروزین با ویژگی دوگانه کیناز 1A را تنظیم می کند.Dyrk1aژن به CHD در مدل موش سندرم داون کمک کرد.³ این یافته ها، منتشر شده در پزشکی ترجمه علمیژنی را که به طور بالقوه در نقص قلبی در نوزادان مبتلا به اختلال کروموزومی دخیل است را نشان می دهد.

وی گفت: تا همین اواخر، ما هویت هیچ یک از این ژن ها را برای هیچ یک از شرایط نمی دانستیم ویکتور تیبولویچ، زیست شناس مولکولی در موسسه فرانسیس کریک و نویسنده این مطالعه. کار ما و دیگران شروع به شناسایی ژن های عامل برخی از جنبه های این سندرم کرده است.

در اواخر دهه 1950، محققان شناسایی کردند تریزومی بر روی کروموزوم 21 به عنوان ناهنجاری ژنتیکی زمینه ساز سندرم داون.⁴ چهل سال دیگر قبل از آن گذشت کروموزوم 21 توالی‌یابی شد و ژن‌هایی را نشان داد که در سه نسخه به جای دو نسخه، می‌توانند به شرایط سلامت مرتبط با اختلال ژنتیکی کمک کنند.⁵

در طول سال ها، دانشمندان سعی کرده اند نقشه برداری کنند عوامل تعیین کننده ژنتیکی CHD در کروموزوم 21 با استفاده از نمونه های انسانی و مدل های موش.⁶ با این حال، تعریف این ژن‌های حساس به دوز ثابت کرده است که یک کار چالش برانگیز است.

نزدیک به یک دهه پیش، تایبولویچ و تیمش یک مدل موش به نام Dp1Tyb را با نسخه‌های اضافی از 148 ژن کدکننده روی کروموزوم 16 موش مهندسی ژنتیک کردند که تقریباً 60 درصد از ارتولوگ‌های کروموزوم 21 انسان در ژنوم موش را نشان می‌دهد. محققان با مهندسی شش سویه موش دیگر با کسری از تکرار Dp1Tyb، شناسایی کردند. منطقه کلیدی بر روی کروموزوم 16 موش، که با CHD مرتبط است، دریافتند که حداقل دو ژن در این مکان در ایجاد نقص قلبی نقش دارند.⁷

Tybulewicz گفت: «وقتی متوجه شدیم که موش‌ها این فنوتیپ را دارند، فکر کردیم، «خب، این فرصتی است تا برویم و ژن‌هایی را پیدا کنیم که این فنوتیپ را ایجاد می‌کنند». برای انجام این کار، او و تیمش ابتدا فهرست ژن‌های بالقوه درگیر در CHD را با مقایسه یافته‌های قبلی خود با شواهد دیگر محققان محدود کردند. آنها پنج ژن را انتخاب کردند: Dyrk1a، پروتئین حاوی دامنه SET 4 (setd4)کربونیل ردوکتاز 1 (Cbr1microRNA 802 (Mir802و عضو 6 زیرخانواده کانال اصلاح کننده پتاسیم به داخل J (Kcnj6). سپس دانشمندان تعداد کپی هر یک از این پنج ژن را از سه به دو در جنین های Dp1Tyb کاهش دادند و از میکروسکوپ اپی توپ با وضوح بالا (HREM) برای به دست آوردن تصاویری از قلب موش استفاده کردند که در روز 14.5 جنینی جمع آوری شده بود. Tibulewicz توضیح داد: “تصویر سه بعدی بسیار زیبا است زیرا می توانید آن را در رایانه به هر جهتی که می خواهید بچرخانید و به ساختارهای داخلی نگاه کنید تا ببینید آیا قلب نقص دارد یا خیر.”

وقوع نقص قلبی در مدل موش سندرم داون به سطح حیوانات کنترل کاهش یافت زمانی که تیم کاهش داد. Dyrk1a ژن از سه تا دو نسخه برای مطالعه بیشتر اثرات یک نسخه اضافی از Dyrk1a در قلب، محققان مشخصات رونویسی حیوانات نوع وحشی را با موش های Dp1Tyb با سه یا دو نسخه مقایسه کردند. Dyrk1a. در مقایسه با حیوانات نوع وحشی، قلب موش‌های Dp1Tyb نمایه رونویسی مشخصی با کاهش تکثیر سلولی و ژن‌های فسفوریلاسیون اکسیداتیو نشان داد، تغییراتی که شبیه آنچه محققان در نمونه‌های قلب انسان از جنین‌های مبتلا به سندرم داون یافتند. در مقابل، حیوانات Dp1Tyb با دو نسخه از Dyrk1a نمایه بیان ژنی مشابه حیوانات نوع وحشی را نشان داد که نشان می دهد یک کپی اضافی از Dyrk1a به تغییرات رونویسی در قلب مدل موش سندرم داون کمک می کند.

همانطور که تجزیه و تحلیل ترانسکریپتومی نشان داد که تکثیر سلولی و عملکرد میتوکندری مختل شده در موش با یک نسخه اضافی از Dyrk1aسپس دانشمندان این فرآیندها را با دقت بیشتری در سلول های قلب بررسی کردند. در قلب و سلول‌های اندوکارد از موش‌های Dp1Tyb، آن‌ها تکثیر سلولی مختل شده را مشاهده کردند که بخش زیادی از سلول‌ها در فاز G1 چرخه سلولی باقی مانده‌اند. کاهش دوز از Dyrk1a تعداد سلول ها را در مراحل مختلف چرخه نرمال می کند، که نشان می دهد یک نسخه اضافی از این ژن وجود دارد. در تکثیر سلولی اختلال ایجاد می کند.

کاردیومیوسیت‌های حیوانات Dp1Tyb همچنین دارای میتوکندری‌های دراز و منشعب کمتری بودند که در مقایسه با سلول‌های کنترل، میزان تنفس کاهش‌یافته را نشان دادند. کاهش می دهد Dyrk1a تعداد کپی این تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی را معکوس می کند و نشان می دهد که سه نسخه از ژن عملکرد میتوکندری را در سلول های قلب جنینی مختل می کند.

آنها از این مدل موش سندرم داون برای انجام یک مطالعه بسیار جامع در مورد نقایص قلبی استفاده کردند. آهنگ Kunhuaمحقق توسعه قلب در دانشگاه فلوریدا جنوبی که در این مطالعه شرکت نداشت.

اگرچه یک نسخه اضافی از آن وجود دارد Dyrk1a در ارتباط با تغییرات متابولیک و تکثیری و همچنین نقص قلبی در موش، هنوز مشخص نیست که آیا این تغییرات ارتباط علّی دارند یا خیر. Tybulewicz امیدوار است بتواند این موضوع را تعیین کند و هویت ژن های دیگری را که ممکن است در ایجاد نقص های قلبی نقش دارند، آشکار کند.

آهنگ همچنین اشاره کرد که ارزیابی چگونه Dyrk1a تعامل با این ژن های دیگر در زمینه CHD، و همچنین بررسی نقش این ژن در نقص قلبی در انسان، راه های تحقیقاتی مهمی در آینده خواهد بود. وی گفت: سندرم داون بسیاری از افراد را تحت تاثیر قرار می دهد و احتمالا نیمی از آنها دارای نقص مادرزادی قلبی هستند. قطعاً این یک مشکل بزرگ برای این جمعیت است.»

منابع

1. لیو یو و همکاران شیوع جهانی نقایص مادرزادی قلب در بدو تولد 1970-2017: مرور سیستماتیک و متاآنالیز به روز شده 260 مطالعه. Int J Epidemiol. 2019; 48 (2): 455-463.
2. Santoro SL، Steffensen EH. بیماری مادرزادی قلب در سندرم داون – مروری بر تغییرات زمانی. J دیس قلبی مادرزادی. 2021; 5:1-14.
3. لانا-الولا ای و همکاران. افزایش دوز DYRK1A منجر به نقص مادرزادی قلب در مدل موش سندرم داون می شود.. Sci Transl Med. 2024; 16(731):add6883.
4. آنتوناراکیس اس ای. سندرم داون و پیچیدگی عدم تعادل دوز ژنوم. Nat Rev Genet. 2017; 18 (3): 147-163.
5. هاتوری ام و همکاران توالی DNA کروموزوم 21 انسانی. طبیعت. 2000؛ 405 (6784): 311-319.
6. Mollo N و همکاران ژنتیک و مبنای مولکولی نقایص مادرزادی قلب در سندرم داون: نقش تنظیم ماتریکس خارج سلولی. Int J Mol Sci. 2023; 24 (3): 2918.
7. لانا-الولا ای و همکاران. تشریح ژنتیکی نقایص مادرزادی قلبی مرتبط با سندرم داون با استفاده از پانل جدید نقشه برداری موش. الیف. 2016; 5: e11614.