یک مکانیسم ایمنی از حافظه پشتیبانی می کند

درجه سانتی گرادنورون‌های فعال ساختار فیزیکی حافظه را تشکیل می‌دهند، اما نحوه شکل‌گیری و ماندگاری این مجموعه‌ها به عنوان خاطرات طولانی‌مدت هنوز دانشمندان را گیج می‌کند. پس از یک رویداد، فعالیت مغز در هیپوکامپ افزایش می یابد، که اطلاعات را یکپارچه می کند و خاطرات کوتاه مدت را ذخیره می کند. با این حال، خاطرات طولانی مدت در قشر مغز ذخیره می شود، به این معنی که دو منطقه باید بتوانند با هم ارتباط برقرار کنند.

این پیشنهاد داد که بله یلنا رادولوویچیک عصب شناس در کالج پزشکی آلبرت انیشتین، که هیپوکامپ باید فعالیت خود را برای انجام این انتقال حفظ کند. با بررسی این ایده، تیم او یک فرآیند ایمنی را در نورون های هیپوکامپ شناسایی کرد که ممکن است به توضیح چگونگی حفظ خاطرات کمک کند. این تیم یافته ها را در طبیعت.¹

محققان خاطرات مبتنی بر ترس را در موش‌ها با قرار دادن حیوانات در معرض شوک الکتریکی در طول یک کار شرطی‌سازی ترس و مطالعه تغییر در بیان ژن پس از 96 ساعت بررسی کردند. رادولوویچ گفت: “آنچه ما را در آنجا شگفت زده کرد این بود که ما هنوز شاهد فعالیت های زیادی بودیم، اما کاملاً متفاوت از آنچه در زمان های اولیه می دیدیم.”

حدود یک هفته پس از قرار گرفتن در معرض ترس، این تیم افزایش بیان ژن التهابی را مشاهده کردند. اگرچه در ابتدا تصور می‌شد که این یک مصنوع است، اما بررسی دقیق‌تر نشان داد که این نورون‌ها ژن‌های بیشتری را برای پاسخ‌های ایمنی حساس به اسید نوکلئیک، به‌ویژه گیرنده شبه 9 (TLR9)، که DNA خارج هسته‌ای را تشخیص می‌دهد، بیان می‌کنند. آنها همچنین فراوانی بیشتری از پروتئین TLR9 را در نورون ها با میکروسکوپ کانفوکال بخش های هیپوکامپ مشاهده کردند.

در نورون ها، هر دو فشار و فعال سازی منجر به شکستگی DNA دو رشته ای (dsDNA) در درجه اول در میتوکندری و به ترتیب در ژنوم می شود.^2،3 برای تعیین منبع dsDNA، این گروه پس از شرطی سازی ترس، DNA خارج هسته ای را از نورون ها جدا و توالی یابی کردند و نشان دادند که این قطعات متعلق به DNA ژنومی هستند. علاوه بر این، برچسب‌گذاری ایمونوفلورسانس یک نوع هیستون که شکستگی‌های dsDNA را نشان می‌دهد، تأیید کرد که این شکستگی‌ها به طور خاص در نورون‌ها رخ می‌دهند.

مطالعات قبلی نشان داده است که dsDNA ناشی از فعالیت از هم جدا می شود پاسخ اولیه تشویق شد ژن‌ها اما نقاط زمانی بعدی را بررسی نکردند.⁴ برای درک بهتر منبع و پویایی این قطعات dsDNA، تیم این شکست ها را در طول زمان تجزیه و تحلیل کرد.

یک ساعت پس از شرطی‌سازی، محققان نشان دادند که کانال‌هایی در غشای هسته‌ای شکل می‌گیرد که به قطعات dsDNA اجازه می‌دهد از هسته نزدیک غشای آندوپلاسمی، جایی که TLR9 نیز در آن قرار دارد، خارج شوند. تعداد کمی از این کانال ها در طول دوره رصد 96 ساعته قابل مشاهده باقی ماندند. این تیم با استفاده از میکروسکوپ تایید کردند که TLR9 و قطعات dsDNA به یکدیگر متصل شده اند. شش ساعت پس از شرطی شدن ترس، dsDNA در نزدیکی سانتروزوم قرار گرفت، جایی که تیم آنزیمی را برای ترمیم آسیب DNA شناسایی کرد.

برای بررسی بیشتر عملکرد شکست‌های dsDNA و فعال‌سازی TLR9، این تیم موش‌های ناک‌آوت ژن TLR9 (TLR9 ​​KO) مخصوص نورون‌ها را با استفاده از انتقال ویروسی مرتبط با آدنو Cre-recombinase تولید کردند. حیوانات TLR9 KO در مقایسه با موش‌های نوع وحشی، حافظه و یادگیری پس از آموزش ترس را دچار اختلال می‌کنند.

در حالی که شرطی شدن ترس بیان را در ژن‌های مربوط به پروتئین‌های ER، انتقال وزیکول و اینترلوکین-6 و TLR9 القا می‌کرد، حیوانات TLR9 KO نتوانستند این ژن‌ها را بیان کنند. فقدان TLR9 در نورون ها همچنین باعث کاهش محلی سازی پروتئین های ترمیم DNA و تولید آن می شود ساختارهای خارج سلولی قبلا نشان داده شده بود که برای حافظه مهم هستند.⁵

یعقوب رابریک عصب شناس در دانشگاه علوم و بهداشت اورگان که در این مطالعه شرکت نداشت، گفت: کشف ارتباط بین سیستم ایمنی و تشکیل حافظه قابل توجه است. او گفت: “این منجر به این ایده می شود که شما نیاز به فعال سازی سیستم ایمنی دارید.” «اگر آن را ندارید، خوب نیست. اگر زیاد دارید، خوب نیست. اگر مزمن باشد، خوب نیست.»

رابر گفت که بررسی این مکانیسم در روش‌های یادگیری دیگر که شامل محرک منفی نیستند، مهم است. او همچنین خاطرنشان کرد که مطالعه تأثیر و تأثیر بر این مسیر در زمینه تخریب عصبی جالب خواهد بود، چیزی که تیم رادولوویچ قصد دارد آن را بررسی کند.

رادولوویچ گفت: “ما امیدواریم که این مطالعه مکانیسمی برای درک چگونگی حفظ خاطرات بلندمدت در اختیار ما قرار دهد.”، با اشاره به اینکه مسیرهای زیادی در پایین دست واسطه های التهابی وجود دارد که آنها مشاهده کردند که می تواند به توسعه حافظه از جمله توسعه ساختارها کمک کند. شبکه های پری عصبی نامیده می شوند. او گفت: «اکنون ما فقط باید در هر کدام عمیق‌تر بگردیم و ببینیم دقیقاً چه می‌کنند.

منابع

1. Jovasevic V، و همکاران. تشکیل مجموعه های حافظه از طریق مسیر TLR9 حساس به DNA. طبیعت. 2024; 628: 145-153
2. Maatouk L، و همکاران. فعال‌سازی TLR9 توسط گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئید میکروگلیال به انحطاط نورون‌های دوپامین مغز میانی کمک می‌کند.. انجمن طبیعت. 2018; 9: 2450
3. کرو SL، و همکاران. فسفوریلاسیون سریع هیستون H2A.X به دنبال فعال شدن گیرنده گلوتامات یونوتروپیک. Eur J Neurosci. 2006; 23 (9): 2351-2361
4. مدابوشی آر، و همکاران. شکست های DNA ناشی از فعالیت، بیان ژن های اولیه پاسخ عصبی را هدایت می کند. سلول. 2015; 161 (7): 1592-1605
5. گوگولا ان، و همکاران. شبکه های عصبی از خاطرات در برابر ترس از پاک شدن محافظت می کنند. علوم پایه. 2009؛ 325 (5945): 1258-1261.