هدف قرار دادن واکسن ها برای سلول های دندریتیک

واکسن ها با هشدار دادن سیستم ایمنی بدن ما به یک تهدید شناخته شده عمل می کنند. به طور سنتی داده می شوند قبل از با یک پاتوژن (مانند ویروس آنفولانزا)، که به بدن ما اجازه می دهد تا در صورت مشاهده مجدد آن پاتوژن، پاسخ ایمنی بهتری داشته باشد. اما از واکسن ها نیز می توان به عنوان درمان استفاده کرد، بعد از بیمار مبتلا به نوع خاصی از سرطان تشخیص داده می شود. واکسن هایی برای درمان سرطان بدن را تحریک می کند تا سلول های سرطانی را که اغلب در فرار از سیستم ایمنی ماهر هستند، شناسایی کرده و به آنها حمله کند. اگرچه در حال حاضر واکسن های کمی در کلینیک برای درمان سرطان استفاده می شود، صدها آزمایش بالینی واکسن ها را به عنوان یک استراتژی درمانی بالقوه برای سرطان های متعدد ارزیابی کرد.

بسیاری از واکسن های سرطان استفاده می شود mRNA برای رساندن اطلاعات کلیدی به سیستم ایمنی اما بیشتر این تلاش ها به طور موثر هدف قرار نمی گیرند سلول های دندریتیک، یک سازمان دهنده کلیدی پاسخ ایمنی است. همانطور که سلول های دندریتیک نشان می دهند آنتی ژن ها در سطح آنها، که سایر اجزای سیستم ایمنی را فعال می کند و به یک تهدید بالقوه هشدار می دهد، آنها یک هدف جذاب برای استراتژی های درمان سرطان هستند.

با هدف نهایی توسعه یک استراتژی واکسن بهبودیافته، یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه جانز هاپکینز یک نانوذره هدفمند و زیست تخریب پذیر طراحی کرده اند که به طور خاص mRNA را به سلول های دندریتیک تحویل می دهد. هنگامی که در مدل‌های تومور چندگانه موش مورد ارزیابی قرار گرفت، درمان نانوذره فعالیت ضد توموری قوی را در صورت ترکیب با نوعی درمان به نام ارائه کرد. محاصره ایست بازرسی ایمنی. مال آنهاست نتایج اخیراً در مجله گزارش شده است PNAS.

دیوید رامپولا، مدیر بخش، می‌گوید: «دهه‌ها تحقیق mRNA منجر به استقرار سریع واکسن‌های نجات جان علیه کووید-19 شده است، و این پلت فرم می‌تواند برای سایر تهدیدات بهداشتی، از جمله پیشگیری و درمان بیماری، به کار رود.» علوم و فناوری کشف در NIBIB. این مطالعه یک ماده زیستی جدید مفید برای تحویل mRNA را معرفی می کند که به طور خاص سلول های دندریتیک را هدف قرار می دهد، که به طور بالقوه می تواند واکسن های نسل بعدی را فعال کند.

ساخت یک نانوذره زیست تخریب پذیر

به جای نانوذرات ساخته شده از لیپیدها، نانوذرات مورد استفاده در این مطالعه با استفاده از پلاستیک زیست تخریب پذیر ساخته شدند. جردن گرین، نویسنده ارشد این مطالعه، دکترا، پروفسور دپارتمان مهندسی زیست پزشکی در هاپکینز، توضیح داد: «مواد زیستی ما شبیه بخیه‌های (یا بخیه‌های) زیست تخریب‌پذیر است، با این تفاوت که آن‌ها حتی کوچک‌تر هستند و با خیال راحت‌تر تجزیه می‌شوند. آنها از ابتدا مهندسی شده اند تا در انتقال mRNA، ورود به سلول های دندریتیک، و به سرعت تخریب شوند تا به طور ایمن mRNA را در محل مناسب آزاد کنند و پاسخ ایمنی را تحریک کنند.

گرین و تیمش کتابخانه ای از پلیمری نانوذرات با ساختارهای شیمیایی مختلف و ارزیابی اینکه چگونه می توانند سلول های دندریتیک را هدف قرار دهند. با اصلاح اجزای مختلف ذرات – مانند آبگریزی مولکول های انشعاب و مولکول های مختلف که انتهای پلیمر را “پوشش می دهند” – محققان می توانند ویژگی محصول خود را تغییر دهند. محققان همچنین ذرات خود را طوری مهندسی کردند که در محیط های درون سلولی تجزیه شوند و آزادسازی محموله را پس از حرکت ذرات در داخل سلول ها تسهیل کنند.

محققان برای اطمینان از اینکه نانوذرات به طور موثر سلول های دندریتیک را هدف قرار می دهند، آنها را روی موش ها آزمایش کردند. آنها ذرات را با دستورالعمل mRNA برای یک پروتئین فلورسنت بارگذاری کردند تا بتوانند به راحتی ببینند نانوذرات به کجا می روند. پس از تزریق، آزمایش‌های آن‌ها نشان داد که نانوذرات به طحال (جایی که بسیاری از سلول‌های ایمنی در آن قرار دارند) می‌روند. هنگامی که محققان متوجه شدند کدام سلول های طحال خاص مورد هدف قرار گرفته اند، دریافتند که نانوذرات به طور انتخابی با سلول های دندریتیک بیش از هر نوع سلول دیگری برهمکنش دارند.

سپس محققان نانوذرات خود را به عنوان بخشی از یک رژیم درمانی پیش بالینی سرطان ارزیابی کردند. آن‌ها نانوذرات زیست تخریب‌پذیر خود را با mRNA که آنتی‌ژن‌های خاص تومور موجود در سرطان ملانوما یا کولون را رمزگذاری می‌کند، بارگذاری کردند. آنها همچنین یک ماده کمکی به نانوذرات اضافه کردند که به تحریک بیشتر سیستم ایمنی کمک می کند (و اغلب به واکسن ها اضافه می شود). سپس همراه با یک داروی ضد سرطان معروف به مهار کننده ایست بازرسی ایمنیمحققان نانوذرات خود را در موش های مبتلا به ملانوما یا تومورهای روده بزرگ ارزیابی کردند.

در مقایسه با مهارکننده ایست بازرسی ایمنی به تنهایی، درمان ترکیبی با واکسن سرطان به طور قابل توجهی رشد تومور را کاهش داد و بقای مدل های سرطان ملانوم را به طور قابل توجهی افزایش داد. در مدل سرطان روده بزرگ، درمان ترکیبی باعث کوچک شدن تومورها و بهبود بقا شد و نیمی از موش ها به طور کامل تومورهای خود را پاک کردند و برای مدت طولانی زنده ماندند. هنگامی که این بازماندگان با تزریق سلول‌های سرطانی جدید کولون «مجدداً به چالش کشیده شدند»، هیچ‌کدام تومور ایجاد نکردند، که نشان می‌دهد این درمان سیستم ایمنی آن‌ها را با حافظه اختصاصی آنتی‌ژن پایدار تأمین می‌کند.

گرین گفت: «از طریق کار دقیق و مهندسی توسط تیم علمی ما، ما توانستیم با فرمول‌های نانوذرات دستکاری کنیم تا کشف کنیم کدام اجزای شیمیایی امکان تحویل ایمن و مؤثر به سلول‌های دندریتیک را فراهم می‌کنند.» در حالی که تحقیقات هنوز در مراحل اولیه است، ما دریافتیم که درمان ترکیبی با نانوذرات هدف‌گیری دندریتیک، فعالیت ضد توموری قابل توجهی را در مدل‌های سرطانی متعدد ارائه می‌کند.

گرین افزود: تحقیقات بین رشته ای ما بر اساس سه شاخه نوظهور درمان است: ایمونوتراپی، ژن درمانی و نانوپزشکی. ما تنها در آغاز ترجمه این حوزه ها هستیم و با توسعه آنها، آزمایشات بالینی جدید فرصت های هیجان انگیزی را برای مراقبت از بیمار باز می کند.»

این تحقیق با کمک های مالی از NIH، از جمله NIBIB (P41EB028239) و موسسه ملی سرطان (NCI؛ R01CA228133 و R37CA246699) پشتیبانی شد.

این نکته برجسته علمی یک کشف تحقیقاتی بزرگ را توصیف می کند. تحقیقات پایه درک ما از رفتار و زیست شناسی انسان را افزایش می دهد، که زیربنای پیشرفت راه های جدید و بهتر برای پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری است. علم یک فرآیند غیرقابل پیش بینی و تدریجی است – هر مطالعه علمی بر اساس اکتشافات گذشته، اغلب به روش های غیرمنتظره استوار است. اکثر پیشرفت های بالینی بدون دانش تحقیقات بنیادی امکان پذیر نخواهد بود.

مرجع مطالعه: Ben-Akiva E, Karlsson J, Hemmati S, et al. نانوذرات mRNA پلیمری لیپوفیل زیست تخریب پذیر برای هدف قرار دادن سلول های دندریتیک طحال بدون لیگاند برای واکسیناسیون سرطان. Proc Natl Acad Sci US A. 2023;120(26):e2301606120. doi:10.1073/pnas.2301606120

درباره گرافیک: اولین گرافیک تحت مجوز Creative Commons است Attribution-NonCommercial 2.0 Generic مجاز. گرافیک دوم از شکلی اقتباس شده است انتشار در PNAS و تحت مجوز Creative Commons است Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International مجاز. گرافیک ایجاد شده با BioRender.com.