Uهنگامی که از سلول های ایمنی برای مبارزه با سرطان استفاده می شود، محققان به طور سنتی بر روی سلول های T یا سلول های کشنده طبیعی که در خون در گردش هستند تمرکز می کنند. با این حال، انواع سلول های حیاتی هماهنگ کننده این پاسخ ایمنی ممکن است در اندام های غیرمنتظره پنهان شوند. در پنج سال گذشته، گریگوری بیتییک انکولوژیست در دانشگاه پنسیلوانیا، به یک عضو خاص مشکوک شد: کبد.
هپاتوسیت‌ها، اسب‌های کار کبد، برای فیلتر کردن سموم خون و متابولیسم مواد مغذی شناخته شده‌اند، اما پروتئین‌هایی را نیز آزاد می‌کنند که می‌توانند به سلول‌های ایمنی دوردست پیام دهند. برخی از این پروتئین‌ها پدیده‌ای به نام پاسخ فاز حاد را تشکیل می‌دهند: سونامی از مولکول‌های التهابی که در چند ساعت پس از عفونت در جریان خون هجوم می‌آورند تا پاسخ ایمنی را تحریک کنند. او گفت با وجود این عملکرد اولیه سلول های کبدی، “بیشتر ایمونولوژیست ها به کبد فکر نمی کنند.” کلیونا اوفارلیمحققی در کالج ترینیتی دوبلین، که به طور جداگانه نقش کبد در ایمنی را بررسی کرده است.
شواهد حاکی از آن است که کبد یک بازیگر قدرتمند در ایمونولوژی سرطان نیز هست متاستازهای کبدی و سطوح بالای برخی پروتئین های ایمنی مرتبط با کبد کاهش پاسخ بیمار به ایمونوتراپی1،2 در مطالعه جدیدی که در ایمونولوژی طبیعیBeattie و تیم او با نشان دادن فعال شدن یک مسیر سیگنالینگ خاص در سلول‌های کبدی اهمیت کبد را در ایمنی ضد سرطانی برجسته کردند. کاهش نفوذ سلول T در تومورهای خارج از کبد3 این به نوبه خود منجر به نتایج بدتر سرطان شد. این یافته ها پتانسیل استفاده از کبد برای کنترل حمله موثر سیستم ایمنی به تومور را برجسته می کند.
بیتی گفت: «کبد یک ایست بازرسی ایمنی جدید است که باید در مورد آن فکر کنیم. “پیدا کردن راه هایی برای هدف گیری درمانی بسیار امیدوار کننده است.”
تیم بیتی قبلا تحقیق شده است الگوهای سطوح مولکول ایمنی در سلول‌های کبدی در طول سرطان، اما آنها هنوز متعجب بودند که چگونه این تغییرات در کبد ممکن است با تغییراتی در خود تومور که عواقبی برای پیامدهای طولانی‌مدت دارد، همزمان باشد.4 به عنوان مثال، تومورهایی با تعداد زیادی سلول T معمولاً دارند نتایج بهتر پس از درمان5
در مطالعه جدید، محققان موش ها را با تعداد متفاوتی از سلول های T در تومورهای پانکراس مقایسه کردند. آنها دریافتند که کبد حیوانات با نفوذ سلول T بالا در تومورها سطوح پایین تری از مبدل سیگنال فاکتور رونویسی ایمنی و فعال کننده رونویسی (STAT3) دارند. همچنین، هنگامی که آنها پروتئین فاز حاد آمیلوئید A (SAA) را که به طور معمول در کبد تولید می‌شود اندازه‌گیری کردند، سطح آن در موش‌هایی با نفوذ سلول‌های T بالا کمتر بود. در مطالعه قبلی، محققان نشان دادند که این مولکول‌ها متاستاز کبد را افزایش می‌دهند.4
برای روشن شدن بیشتر نقش کبد در این مسیر ایمنی، تیم به طور ژنتیکی تولید این مولکول ها را به طور خاص در سلول های کبدی کاهش داد. بیتی گفت: “ناگهان تمام این سلول های T در تومورها وجود داشت.” با آزمایش‌های ژنتیکی بیشتر، تیم دریافتند که SAA سیگنال‌هایی را به گیرنده شبه پروتئینی 2 روی نوع دیگری از سلول‌های ایمنی می‌دهد که سلول‌های T را برای حمله به تومورها هدایت می‌کند.
با انگیزه این یافته ها، بیتی می خواست بداند آیا کاهش سطح SAA می تواند پاسخ های ضد سرطانی و بقا را افزایش دهد یا خیر. او شریک شد وینود بالاچاندرانانکولوژیست در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering، برای کاهش ژنتیکی SAA در موش‌های مبتلا به تومورهای لوزالمعده با سلول T پایین. در مقایسه با موش‌های با SAA طبیعی، حیوانات دستکاری شده ژنتیکی سلول‌های T بیشتری در تومورهای خود داشتند و پس از جراحی برای برداشتن تومورها، بقای طولانی‌تری داشتند. وقتی تیم به داده‌های ۲۵ نفر مبتلا به سرطان لوزالمعده نگاه کرد، الگوی مشابهی پیدا کرد. آنهایی که پس از جراحی مدت بیشتری زنده ماندند نسبت به کسانی که کوتاه مدت زنده ماندند، سطح SAA کمتری داشتند.
اوفارلی، که در این مطالعه شرکت نداشت، گفت: «اگرچه مقدار زیادی در مورد SAA نوشته شده است، ما واقعاً نمی دانیم نقش اصلی آن چیست. برای این مقاله که نقشی کاملا متفاوت به SAA بدهد بسیار هیجان انگیز است.
اگرچه بیتی برای این کار روی سرطان لوزالمعده و ملانوما متمرکز بود، اما تحقیقات قبلی از گروه او اهمیت SAA را در سرطان ریه و سرطان روده بزرگ نشان داده است و نشان می‌دهد که این پروتئین ممکن است در بسیاری از انواع سرطان نقش داشته باشد.4 آندریاس برگتالریک ایمونولوژیست در مرکز پزشکی مولکولی در وین، که در این مطالعه شرکت نداشت، معتقد است که این مطالعه قطعه مهمی به پازل قابلیت‌های ایمنی کبد اضافه می‌کند. او گفت: «این یک نمونه عالی از ترسیم تقاطع اعضا است.
با این حال، برگتالر از تجربه خود می داند که پروتئین های تولید شده توسط کبد را با آنها مرتبط می کند پاسخ سلول های T ضد ویروسی که تعیین دقیق پروتئین های عملیاتی در میان ده ها پروتئین درگیر در یک مسیر مشخص می تواند دشوار باشد.6 او امیدوار است که مطالعات آینده نشان دهد که تداخل با پروتئین SAA یا سایر عناصر مسیر STAT3 پیشرفت سرطان را کند می کند.
یافتن آن اهداف اولویت بیتی است. او همچنین می‌داند که سایر بیماری‌ها، مانند بیماری‌های قلبی عروقی و دیابت، می‌توانند باعث التهاب کبد شوند، بنابراین امیدوار است بررسی کند که چگونه این شرایط ممکن است بر ایمنی ضد سرطانی تأثیر بگذارد.
“اگر می‌توانستیم استراتژی‌هایی ارائه دهیم که در التهاب کبد مداخله کند، می‌توانستیم تفاوت ایجاد کنیم.” [the] نتایج برای بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند.» این می تواند یک تغییر بازی برای بسیاری از بیماران باشد.”
منابع
1. Tumeh PC، و همکاران. متاستازهای کبدی و نتیجه درمان آنتی بادی مونوکلونال ضد PD-1 در بیماران مبتلا به ملانوم و NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017; 5 (5): 417-424.
2. Laino AS، و همکاران. اینترلوکین 6 سرم و پروتئین واکنشی C با بقا در بیماران ملانومایی که مهار ایمن ایمن را دریافت می کنند مرتبط هستند.. J Immunoother سرطان. 2020; 8 (1): e000842.
3. Stone ML، و همکاران. سلول‌های کبدی با آزاد کردن پروتئین‌های آمیلوئید A سرم، فرار ایمنی در سرطان را هماهنگ می‌کنند.. نات ایمونول. 2024; 25 (5): 755-763.
4. لی جی دبلیو و همکاران. هپاتوسیت ها تشکیل حفره پرومتاستاتیک را در کبد هدایت می کنند. طبیعت. 2019; 567 (7747): 249-252.
5. برونی دی و همکاران. زمینه ایمنی و Immunoscore در پیش آگهی سرطان و اثربخشی درمانی. Nat Rev سرطان. 2020; 20 (11): 662-680.
6. Lercher A, et al. سیگنال دهی اینترفرون نوع I چرخه اوره کبدی را مختل می کند و متابولیسم سیستمیک را برای سرکوب عملکرد سلول های T تغییر می دهد.. مصونیت. 2019; 51 (6): 1074-1087.e9.
